二氯烟酸工艺

中文名称： 2-氯烟酸

中文别名： 2-氯烟酸,2-氯-3-吡啶甲酸,2-氯代烟酸

英文名称： 2-Chloronicotinic acid

英文别名： 2-Chloropyridine-3-carboxylic acid

线性分子式： C6H4ClNO2

纯度：≥98%(HPLC)

CAS号： 2942-59-8

分子式： C6H4ClNO2

分子量： 157.55 [1]

2性状描述

白色或类白色粉末。

3物理参数

熔点：178-180℃

纯度: ≥98.0% (HPLC)

氯(Cl): < 0.3%

干燥损失: <0.3 % (105°C, 3 hrs)

4用途说明

主要用于医药和农药中间体。

5危险说明

危险代码：Xi

危险等级：R36/37/38

安全等级：S26-36-24/25

2- 氯烟酸又名2- 氯尼古丁酸，化学名称为2-氯-3- 吡啶甲酸，分子式为C6H4ClNO2 , 白色针状结晶，熔点为190－191 ℃[1]。2- 氯烟酸是一种重要的医药中间体，可以用来合成2- 烷氧基吡啶等，也可以用来合成一些抗生素。因其广泛的生物化学作用，已经引起人们的广泛兴趣。目前所见关于合成2- 氯烟酸方法的文献报道在国内很少，查得国外文献的制备方法其主要合成路线有4种（：1）以烟酸为原料经烟酸-N- 氧化物合成，根据Hiroshia Yamnak 等[2]研究，当吡啶-N- 氧化物的3- 位有一个吸电子基团时，其与POCl3 反应能够较高选择性的生成2- 位氯代物。所以文献对这一路线的研究和改进较多[3-9]。例如，烟

酸-N- 氧化物在（ C2H5）3N·HCl 存在下被POCl3氯化，然后蒸出未反应的POCl3，反应混合物水溶后（不溶物用pH=8－9 氨水溶解），用盐酸调pH=5.2－5.4 将所得副产物过滤除去，继续用盐酸调pH=1－2过滤得2- 氯烟酸。该方法的产率可达80%，而且产品的纯度较高[5]。（ 2）以2-氯-3-氰基吡啶为原料合成[10-12]，5.5 g 2- 氯-3- 氰基吡啶，15g Ba(OH)2,30 mL 水回流反应4 h，冷却，然后用盐酸酸析，可得到产率为60%的2- 氯烟酸[12]。（ 3）以2- 氯-3- 甲基吡啶为原料合成。由于吡啶环难以氧化，当有侧链烷基时，侧链烷基氧化得到相应的羧酸，所以用氧化剂氧化2-氯-3- 甲基吡啶能够得到较纯的2- 氯烟酸。文献记载的方法主要有混酸氧化法[13]，但该方法要求的条件苛刻（ 190－210 ℃），设备投资大，只有需求的产品数量很大时才可应用。以4- 氯-3- 甲基吡啶、2- 溴-3-甲基吡啶、2- 氯-5- 甲基吡啶为原料，通过高锰酸钾氧化制4- 氯烟酸[14,15]、6- 氯烟酸、2- 溴烟酸的方法[ 16 ] 。（ 4）以2- 氯新烟碱[17]，MeO:CHCH:(CN)CO2Me[18],2-羟基烟酸[19]为原料合成2-氯烟酸的方法。通过文献比较，其他几种路线或成本较高，或对设备要求较高，或工艺复杂而不利于小型化工厂间歇式生产，唯有高锰酸钾氧化法可以降低成本、简化工艺路线。故选择了此路线来作为研究对象，通过轮换变量法调优实验，对合成中高锰酸钾和水的用量，反应时间进行了探索，找到了最佳工艺条件。并且就相转移催化剂对该反应的影响作了初步探讨。侧链的烷基化被氧化成羧酸钾，用浓盐酸酸化到等电点，调pH=1－2，有白色2- 氯烟酸析出。

1.2 试剂与仪器

2- 氯-3- 甲基吡啶（工业级，含量98.5%），高锰

酸钾（工业级），浓盐酸（工业级）。

2- 氯烟酸的含量用日本岛津LC-10 A 型高效液

相色谱仪测定，熔点用双浴式熔点测定装置测定。

1.3 实验操作

向带有温度计、机械搅拌器的四口圆底烧瓶中，一次性加入25.2 g (0.198 mol)2- 氯-3- 甲基吡啶，82 g (0.519 mol)高锰酸钾和800 mL 水，于搅拌下用电加热套加热到80 ℃，撤去电加热套，反应物自动经飞温过程到达99 ℃左右，出现明显回流，

等回流减慢，温度开始下降时，继续加热保持稳定回流反应5.5 h，然后向反应混合物中加入少许用水调成浆状的活性炭，搅拌下蒸出未反应的2- 氯-3- 甲基吡啶和约100 mL 水后，将反应液冷却到70－75 ℃，抽滤，除去MnO2 和活性炭。滤液冷却至20

－25 ℃，用约45 mL 质量分数为30%的盐酸调pH=1－2,抽滤，烘干，得很纯的白色针状2- 氯烟酸。

2 实验结果和讨论

2.1 反应条件选择

影响本实验结果的主要因素是高锰酸钾和水的用量及

反应时间，通过轮换变量法调优实验找到最佳配比。先将影响产率的主要因素（如本实验中的高锰酸钾和水的用量）中的某一变量X 固定（如水量先固定），调换另一变量Y(如高锰酸钾量），找到最优反应点时Y 的量。然后以此点为基础固定Y 的量，调换X的量，又可以找到另外一个最优点，再次以此点为基础，固定X 的量而调换Y 的量找最优点，如此循环直到找到对于两个变量都适用的最佳配比。

2.1.1 调换水量

水的用量对产率有一定影响，水量太大则高锰酸钾浓度太小，不利于氧化进行，产率太低，而水量小高锰酸钾浓度大则可能引起深度氧化出现较多副产品使产率下降,实验时以25.2 g 2- 氯-3- 甲基吡啶作为基准，固定高锰酸钾投料量为74.4 g，改变水量，得以下几种结果,见表1。

表1 调换水量对产率的影响

加水量/mL 690 750 800 860 900

2- 氯烟酸产率/% 51.4 58.5 59.4 59.1 45.0

2.1.2 调换高锰酸钾量

通过以上调换，可以看出以25.2 g 2- 氯-3- 甲基吡啶为基准，固定高锰酸钾量74.4 g,水量为800 mL 时产率最高。现固定水量800 mL还是以25.2 g 2- 氯-3-甲基吡啶为基准，调换高锰酸钾的量，结果见表2。