可注射缓释微球的研究进展及展望
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（ 二） 疫苗类缓释微球国内外研究进展。缓释微球包裹 技术开始于 20 世纪 50 年代，直到 1979 年 Pveis 和 Langer 才 首次将这项技术应用于免疫学研究。破伤风类毒素（ Tetanus Toxoid，TT） 疫 苗 微 球 注 射 剂 是 第 一 个 被 世 界 卫 生 组 织 （ WHO） 批准的一次性注射疫苗，它采用两种 PLGA，利用 w / o /w 复乳溶剂挥发法来制备。一种为 50∶ 50 的 PLAG，该微 球容易被巨噬细胞吞噬； 后者采用 75 ∶ 25 的 PLGA 制成直 径 10μm ～ 60μm 的微球，动物实验表明这种微球注射剂释药 模式与用水溶性 TT 免疫相比，可使小鼠获得更高的类毒素 抗体水平。文献报道采用 PELA 微球包埋乙型肝炎表面抗原 （ HB － sAg） 通过对小鼠的皮下单次注射免疫和 2 次口服免 疫。结果表明其产生的抗体水平均高于传统铝佐剂 3 次免疫 的效果，说明 PELA 微球可大大提高细胞免疫的效果。随着细胞 工程、蛋白质工程 等 生 物 技 术 的 快 速 发 展，生 物 和 医 药 的 联 系越来越紧密，出现了 DNA 微球疫苗。用聚乳酸 － 羟基乙 酸共聚物（ PLGA） 包裹编码为 Ag85B、MPT － 64 和 MPT － 83 的 DNA 制成微球。小鼠体内单剂量注射 DNA 微球产生 IFN
－ γ 的水平明显高于未包裹的 DNA，抑制三种抗原的 IgG 特 殊抗体大量产生。实验还显示，单剂量 DNA 微球在小鼠体 内的抗结核菌能力相当于三倍计量的未包裹的 DNA 所产生 的效果。聚合物微球释放系统能持续释放抗原，不断刺激浆 细胞产生抗体，一次注射后抗原在体内连续释放数周甚至数 月，从而产生持 续 的 高 抗 体 水 平。 因 此，将 疫 苗 制 成 微 球 注 射剂对临床免疫是一种有巨大实用意义的新剂型。
产业与科技论坛 2011 年第 10 卷第 13 期
可注射缓释微球的研究进展及展望
□郑 婷 张月红 陈 彤 梁圆圆 焦俊超
【摘 要】可注射缓释微球给药系统因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一 大热点。本文从微球的制备方法、体内外释药、临床应用等方面介绍了可注射缓释微球在蛋白质多肽类、疫苗类、抗 癌药及其它小分子化学药物上的国内外研究进展，评价了该类制剂开发中存在的一些问题。
三、展望 随着国内外对微球注射剂的研究深入，微球注射剂在疾 病治疗中显示出更加广阔的应用前景。它可延长药物的作 用时间、减少给药 次 数、改 善 患 者 的 顺 应 性 等 而 成 为 一 种 趋 势，但多规格产品的开发、体内行为（ 代谢、毒性） 的研究还很 薄弱，以及如何提高包封率等存在一定的问题，如何突破这些瓶 颈，制备更多更好的缓释微球是今后研究者面临的一个挑战。
一、引言 缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发 展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高 分子聚合物基质中形成的 1μm ～ 300μm 的固体颗粒分散体 系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物 体内，使药物 释 放 的 部 位、速 度、方 式 等 具 有 靶 向 性 和 可 控 性。缓释微球作为一种新型给药技术，其优点主要有： 一是 通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的。二是微 球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内 皮系统所内吞，实 现 靶 向 性。 三 是 改 善 首 过 效 应，生 物 利 用 度高，降低给药剂量。四是提高病人依从性，便于疗效。 目前，美国食品药品管理局（ FDA） 已批准的 8 种微球产 品中，在我国目前还没有自主开发的微球注射剂申请新药注 册，只有仿制的亮丙瑞林微球注射液获准生产。本文主要从 多肽、蛋白质类、疫 苗 类、抗 癌 药、局 麻 药 等 几 个 方 面 对 缓 释 微球国内外研究进展进行综述。 二、可注射缓释微球国内外研究进展 （ 一） 蛋白质多肽类缓释微球国内外研究进展。采用生 物降解高分子材料如聚乳酸（ PLA） 、聚（ 乳酸 － 羟基乙酸） 共 聚物（ PLGA） 为骨架材料，包裹多肽、蛋白质类药物制成微球 使在体内达到缓释目的，是近十几年来各国学者集中研究的 热点。在 众 多 多 肽 缓 释 微 球 中，黄 体 生 成 素 释 放 激 素 （ LHRH） 及其类似物是研究最为成功的品种。LHRH 为 10 个氨基酸组 成 的 小 分 子 多 肽，它 是 由 下 丘 脑 分 泌 的 十 肽 激 素，能促进垂体合成并释放黄体生成素 （ LH） 和卵泡刺激素 （ FSH） ，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。曲 普瑞林是 LHRH 激动剂类似物，其缓释 1 个月的 PLGA 微球 由法国 Ipsen 公司开发，是第一个多肽微球产品，采用 w / o / w 溶剂挥发法制备。醋酸亮丙瑞林是一种强效促性腺激素释 放激动剂，1989 年每月注射一次的微球制剂在美国、日本等 国上市，1995 年 3 个月注射一次的微球制剂在美国批准用于
该河道曾于 1971、1976 年两次按“64 年雨型”排涝、“61 年雨型”防洪标准进行全程治理，1996 年，又对市界以上 5km 进行了局部治 理。 经 过 治 理，对 改 善 区 内 的 生 产 生 活 条 件， 促进工农业生产的发展发挥了重要作用。目前，流域内排水 系统基本形成，中心河设计排涝能力达 68m3 / s，设计防洪能 力达 107． 5 m3 / s。经过多年的运行，河道淤积、建筑物退化 老化严重，河道排 水 能 力 大 幅 度 降 低，严 重 河 段 较 设 计 排 涝 能力降低 50% 左右，工程效益逐年下降。特别是近年来，曾 多次暴雨成灾，洪涝灾害日益加剧，边界水事纠纷发生频繁，
【关键词】河道治理； 整治措施； 中心河 【作者单位】苏光，李长阔，陈勇； 山东省东阿县水务局
中心河是赵牛新河流域的一条跨地区主要排水支流，是 东阿县北部的主要排涝河道。河道起源于东阿县陈集乡朱 旺山村南，流经陈集、姚寨、牛店、高集四乡（ 镇） ，于高集镇旦 镇村东（ 中心河中泓里程 25 + 300） 流入德州市。中心河全长 39． 45km，流域总面积 285． 9 km2 ，该河道控制东阿境内流域 面积 211． 2km2 。
－ HIG） 作为评估关节炎病变的治疗药物。体外释放试验发 现分子量小的 PLGA 释药时间较分子量大的短，但小兔体内 试验发现两者相差不大。采用改良过的纳米沉淀技术制备 施帕沙星 / PLGA 缓释纳米粒子。纳米粒子体外释放分两个 阶段： 前 24h 为突释阶段，随后为平稳释放阶段，但突释有助 于药物在最短的时间内达到眼部所需要的药物浓度。眼部 耐受性实验证明纳米粒子能明显提高药物在眼部的渗透性和 角膜残留时间，达到长效缓释的目的。
一、中心河现状 中心河河道缓 平 曲 直，地 处 黄 泛 冲 积 平 原，地 势 平 坦 开 阔，但有微倾斜。全区地面倾斜方向基本随河流流向由西南 向东北微微倾斜，地面高程在 28． 1m 到 33． 2m 之间，地面自 然坡降为 1 /7500 ～ 1 /10000。由于黄河的多次决口泛滥，工
程区微地貌相 对 较 复 杂，岗、坡、洼 相 间 分 布，高 差 不 大。 本 工程区主要为缓平坡地和河滩高地微地貌类型。
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Industrial & Science Tribune 2011.（10）.13
【参考文献】 1． 徐雄波，赖莎，杨帆． 多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究 进展［J］． 广东药学院学报，2007 2． 陆伟根，任德权，王培全． 注射用缓控释给药系统的研究进 展［J］． 中国新药杂志，2007 3． 高萍，丁平田，陈大为． 注射用长效微球体外释放特性的研 究进展［J］． 中南药学，2005
【关键词】缓释微球； PLGA； 蛋白质多肽； 疫苗 【基金项目】本文为河北省自然科学基金资助项目（ 批准文号： C2011208111） 研究成果。 【作者简介】郑婷（ 1985 ～ ） ，女，河北石家庄人，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂
张月红（ 1986 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 陈彤（ 1987 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 梁园园（ 1989 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 焦俊超（ 1984 ～ ） ，男，河北威远生物化工股份有限公司
临床。由于动物及人体皮下或肌肉注射可恒速释药 1 个月 或 3 个月，提高了病人依从性。随后布舍瑞林、奥曲肽、兰瑞 肽和米诺环素微球产品陆续上市。在国内，多肽、蛋白质类微 球主要是上海医药工业研究院负责的可缓释 1 个月的丙氨 瑞林（ LHRH － A） / PLGA 微球，采用复乳溶剂挥发法，动物实 验证明其缓释效果良好。另外，由北京博恩特药业有限公司 和上海丽珠制药有限公司引进国外技术仿制成功的“醋酸亮 丙瑞林缓释微球”获得了国家药品食品监督管理局的生产批 准。在我国，“长效多肽微球注射剂项目”被列为国家“九五” 攻关课题，到目前为止，我国这一技术还停留在实验室阶段。 随着重组蛋 白 生 产 技 术 的 提 高，作 为 下 游 技 术 的 大 分 子 多 肽、蛋白类药物如 干 扰 素、肿 瘤 坏 死 因 子、神 经 生 长 因 子、促 红细胞生成素和 重 组 人 生 长 激 素 等，由 于 半 衰 期 短、易 失 去 生物活性，其微球注射剂也在积极研究之中。
（ 三） 小分子化学药物缓释微球研究进展。缓释微球的 诸多优点使其在 抗 肿 瘤 药、局 麻 药、非 甾 体 抗 炎 药 等 方 面 的 研究也不断深入。纳曲酮缓释微球作为美国 FDA 批准的首 个只需一月注射一次的治疗酒精依赖的新药，采用相分离的 方法，由 Alkermes 制药公司研发，并于 2006 年 6 月在美国上 市。利培酮缓释微球注射剂作为首个抗精神病药是由杨森 公司采用 Alkermes 公司的医药吸收技术生产的，其制备方法 采用 O / W 溶剂挥发法。用高分子材料包裹肿瘤药制成 5 － 氟尿嘧啶 / PLA、5 － 氟尿嘧啶 / PLGA（ 50： 50 /75： 25） 微球。小 鼠体内试验表明： 与游离药相比，微球更易在肿瘤部位集聚， 可显著延长药物的半衰期。采用乳化溶媒挥发法制备盐酸 布比卡因 / PLGA 微球，并以盐酸布比卡因注射液作为对照。 结果显示： 相同剂量微球皮下给药和蛛网膜下腔给药，血药 浓度均产生 2 个峰浓度，峰浓度值显著低于对照组，微球组 局麻持续时间（ 72h） 较对照组（ 4h） 明显延长。据报道，采用 溶剂挥发法制备双氯芬酸钠 / PLGA 微球，考察 PLGA 分子量 对微球的影响，同时用鍀 － 99m 标记的人类免疫蛋白（ 99mTc
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中心河治理探讨
□苏 光 李长阔 陈 勇
【摘 要】根据平原地区河道的现状及其特点，有针对性地采取整治措施，还原中心河以“水清、流畅、岸绿、景美”的本来面貌， 为当地的社会经济可持续发展提供服务。
－ γ 的水平明显高于未包裹的 DNA，抑制三种抗原的 IgG 特 殊抗体大量产生。实验还显示，单剂量 DNA 微球在小鼠体 内的抗结核菌能力相当于三倍计量的未包裹的 DNA 所产生 的效果。聚合物微球释放系统能持续释放抗原，不断刺激浆 细胞产生抗体，一次注射后抗原在体内连续释放数周甚至数 月，从而产生持 续 的 高 抗 体 水 平。 因 此，将 疫 苗 制 成 微 球 注 射剂对临床免疫是一种有巨大实用意义的新剂型。
产业与科技论坛 2011 年第 10 卷第 13 期
可注射缓释微球的研究进展及展望
□郑 婷 张月红 陈 彤 梁圆圆 焦俊超
【摘 要】可注射缓释微球给药系统因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一 大热点。本文从微球的制备方法、体内外释药、临床应用等方面介绍了可注射缓释微球在蛋白质多肽类、疫苗类、抗 癌药及其它小分子化学药物上的国内外研究进展，评价了该类制剂开发中存在的一些问题。
三、展望 随着国内外对微球注射剂的研究深入，微球注射剂在疾 病治疗中显示出更加广阔的应用前景。它可延长药物的作 用时间、减少给药 次 数、改 善 患 者 的 顺 应 性 等 而 成 为 一 种 趋 势，但多规格产品的开发、体内行为（ 代谢、毒性） 的研究还很 薄弱，以及如何提高包封率等存在一定的问题，如何突破这些瓶 颈，制备更多更好的缓释微球是今后研究者面临的一个挑战。
一、引言 缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发 展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高 分子聚合物基质中形成的 1μm ～ 300μm 的固体颗粒分散体 系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物 体内，使药物 释 放 的 部 位、速 度、方 式 等 具 有 靶 向 性 和 可 控 性。缓释微球作为一种新型给药技术，其优点主要有： 一是 通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的。二是微 球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内 皮系统所内吞，实 现 靶 向 性。 三 是 改 善 首 过 效 应，生 物 利 用 度高，降低给药剂量。四是提高病人依从性，便于疗效。 目前，美国食品药品管理局（ FDA） 已批准的 8 种微球产 品中，在我国目前还没有自主开发的微球注射剂申请新药注 册，只有仿制的亮丙瑞林微球注射液获准生产。本文主要从 多肽、蛋白质类、疫 苗 类、抗 癌 药、局 麻 药 等 几 个 方 面 对 缓 释 微球国内外研究进展进行综述。 二、可注射缓释微球国内外研究进展 （ 一） 蛋白质多肽类缓释微球国内外研究进展。采用生 物降解高分子材料如聚乳酸（ PLA） 、聚（ 乳酸 － 羟基乙酸） 共 聚物（ PLGA） 为骨架材料，包裹多肽、蛋白质类药物制成微球 使在体内达到缓释目的，是近十几年来各国学者集中研究的 热点。在 众 多 多 肽 缓 释 微 球 中，黄 体 生 成 素 释 放 激 素 （ LHRH） 及其类似物是研究最为成功的品种。LHRH 为 10 个氨基酸组 成 的 小 分 子 多 肽，它 是 由 下 丘 脑 分 泌 的 十 肽 激 素，能促进垂体合成并释放黄体生成素 （ LH） 和卵泡刺激素 （ FSH） ，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。曲 普瑞林是 LHRH 激动剂类似物，其缓释 1 个月的 PLGA 微球 由法国 Ipsen 公司开发，是第一个多肽微球产品，采用 w / o / w 溶剂挥发法制备。醋酸亮丙瑞林是一种强效促性腺激素释 放激动剂，1989 年每月注射一次的微球制剂在美国、日本等 国上市，1995 年 3 个月注射一次的微球制剂在美国批准用于
该河道曾于 1971、1976 年两次按“64 年雨型”排涝、“61 年雨型”防洪标准进行全程治理，1996 年，又对市界以上 5km 进行了局部治 理。 经 过 治 理，对 改 善 区 内 的 生 产 生 活 条 件， 促进工农业生产的发展发挥了重要作用。目前，流域内排水 系统基本形成，中心河设计排涝能力达 68m3 / s，设计防洪能 力达 107． 5 m3 / s。经过多年的运行，河道淤积、建筑物退化 老化严重，河道排 水 能 力 大 幅 度 降 低，严 重 河 段 较 设 计 排 涝 能力降低 50% 左右，工程效益逐年下降。特别是近年来，曾 多次暴雨成灾，洪涝灾害日益加剧，边界水事纠纷发生频繁，
【关键词】河道治理； 整治措施； 中心河 【作者单位】苏光，李长阔，陈勇； 山东省东阿县水务局
中心河是赵牛新河流域的一条跨地区主要排水支流，是 东阿县北部的主要排涝河道。河道起源于东阿县陈集乡朱 旺山村南，流经陈集、姚寨、牛店、高集四乡（ 镇） ，于高集镇旦 镇村东（ 中心河中泓里程 25 + 300） 流入德州市。中心河全长 39． 45km，流域总面积 285． 9 km2 ，该河道控制东阿境内流域 面积 211． 2km2 。
－ HIG） 作为评估关节炎病变的治疗药物。体外释放试验发 现分子量小的 PLGA 释药时间较分子量大的短，但小兔体内 试验发现两者相差不大。采用改良过的纳米沉淀技术制备 施帕沙星 / PLGA 缓释纳米粒子。纳米粒子体外释放分两个 阶段： 前 24h 为突释阶段，随后为平稳释放阶段，但突释有助 于药物在最短的时间内达到眼部所需要的药物浓度。眼部 耐受性实验证明纳米粒子能明显提高药物在眼部的渗透性和 角膜残留时间，达到长效缓释的目的。
一、中心河现状 中心河河道缓 平 曲 直，地 处 黄 泛 冲 积 平 原，地 势 平 坦 开 阔，但有微倾斜。全区地面倾斜方向基本随河流流向由西南 向东北微微倾斜，地面高程在 28． 1m 到 33． 2m 之间，地面自 然坡降为 1 /7500 ～ 1 /10000。由于黄河的多次决口泛滥，工
程区微地貌相 对 较 复 杂，岗、坡、洼 相 间 分 布，高 差 不 大。 本 工程区主要为缓平坡地和河滩高地微地貌类型。
·82·
Industrial & Science Tribune 2011.（10）.13
【参考文献】 1． 徐雄波，赖莎，杨帆． 多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究 进展［J］． 广东药学院学报，2007 2． 陆伟根，任德权，王培全． 注射用缓控释给药系统的研究进 展［J］． 中国新药杂志，2007 3． 高萍，丁平田，陈大为． 注射用长效微球体外释放特性的研 究进展［J］． 中南药学，2005
【关键词】缓释微球； PLGA； 蛋白质多肽； 疫苗 【基金项目】本文为河北省自然科学基金资助项目（ 批准文号： C2011208111） 研究成果。 【作者简介】郑婷（ 1985 ～ ） ，女，河北石家庄人，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂
张月红（ 1986 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 陈彤（ 1987 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 梁园园（ 1989 ～ ） ，女，河北科技大学硕士研究生； 研究方向： 新型药物制剂 焦俊超（ 1984 ～ ） ，男，河北威远生物化工股份有限公司
临床。由于动物及人体皮下或肌肉注射可恒速释药 1 个月 或 3 个月，提高了病人依从性。随后布舍瑞林、奥曲肽、兰瑞 肽和米诺环素微球产品陆续上市。在国内，多肽、蛋白质类微 球主要是上海医药工业研究院负责的可缓释 1 个月的丙氨 瑞林（ LHRH － A） / PLGA 微球，采用复乳溶剂挥发法，动物实 验证明其缓释效果良好。另外，由北京博恩特药业有限公司 和上海丽珠制药有限公司引进国外技术仿制成功的“醋酸亮 丙瑞林缓释微球”获得了国家药品食品监督管理局的生产批 准。在我国，“长效多肽微球注射剂项目”被列为国家“九五” 攻关课题，到目前为止，我国这一技术还停留在实验室阶段。 随着重组蛋 白 生 产 技 术 的 提 高，作 为 下 游 技 术 的 大 分 子 多 肽、蛋白类药物如 干 扰 素、肿 瘤 坏 死 因 子、神 经 生 长 因 子、促 红细胞生成素和 重 组 人 生 长 激 素 等，由 于 半 衰 期 短、易 失 去 生物活性，其微球注射剂也在积极研究之中。
（ 三） 小分子化学药物缓释微球研究进展。缓释微球的 诸多优点使其在 抗 肿 瘤 药、局 麻 药、非 甾 体 抗 炎 药 等 方 面 的 研究也不断深入。纳曲酮缓释微球作为美国 FDA 批准的首 个只需一月注射一次的治疗酒精依赖的新药，采用相分离的 方法，由 Alkermes 制药公司研发，并于 2006 年 6 月在美国上 市。利培酮缓释微球注射剂作为首个抗精神病药是由杨森 公司采用 Alkermes 公司的医药吸收技术生产的，其制备方法 采用 O / W 溶剂挥发法。用高分子材料包裹肿瘤药制成 5 － 氟尿嘧啶 / PLA、5 － 氟尿嘧啶 / PLGA（ 50： 50 /75： 25） 微球。小 鼠体内试验表明： 与游离药相比，微球更易在肿瘤部位集聚， 可显著延长药物的半衰期。采用乳化溶媒挥发法制备盐酸 布比卡因 / PLGA 微球，并以盐酸布比卡因注射液作为对照。 结果显示： 相同剂量微球皮下给药和蛛网膜下腔给药，血药 浓度均产生 2 个峰浓度，峰浓度值显著低于对照组，微球组 局麻持续时间（ 72h） 较对照组（ 4h） 明显延长。据报道，采用 溶剂挥发法制备双氯芬酸钠 / PLGA 微球，考察 PLGA 分子量 对微球的影响，同时用鍀 － 99m 标记的人类免疫蛋白（ 99mTc
Leabharlann Baidu
Industrial & Science Tribune 2011.（10）.13
·81·
产业与科技论坛 2011 年第 10 卷第 13 期
中心河治理探讨
□苏 光 李长阔 陈 勇
【摘 要】根据平原地区河道的现状及其特点，有针对性地采取整治措施，还原中心河以“水清、流畅、岸绿、景美”的本来面貌， 为当地的社会经济可持续发展提供服务。