肝素抗凝机制及与LMWH的区别知识讲解
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1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT-III结合）。
• 促进内皮细胞释放TFPI
灭活 组织因子+VIIa复合物
• 肝素辅助因子II结合
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统
XIIa
抗凝血酶III
XIa IXa
蛋白C/蛋白S
Hale Waihona Puke Baidu
VIIIa Va
外源性凝血系统
低分子肝素
水蛭素/阿加曲班 x 血浆置换 x
阿司匹林
x
氯吡格雷
x
Gp2b/3a受体 x
阻滞剂
x
low molecular weight heparin usually cross-
react with unfractionated heparin after HIT or
HITTS (HIT thrombosis syndrome) has occurred
HIT 处理措施
药物 可用 禁用
评价
华法令 补充血小板
x
warfarin in the absence of an anticoagulant
can precipitate venous limb gangrene
x
infusing platelets merely “adds fuel to the fire”
UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及生物 学方面的差异来自于 – LMMH平均分子量小（4500 ~ 6000 Da）分布范围窄 – LMWH 与其他物质结合力较低
低分子肝素与其它物质结合力低
结合靶点 凝血酶 蛋白
生物学效应 抗Xa / IIa 比率增加 抗凝效应预测性更高
巨噬细胞 通过肾脏机制清除
肝素的局限性(3)
血小板减少症（HIT/HITS）
• 美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成 型术而接受肝素治疗
• 36万人发生HIT • 12万人出现血栓并发症（静脉、动脉） • 3.6万人死亡
Venous Limb Gangrene
Used with permission from Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. Ann Intern Med. 1997;127:804–812.
0
5,000
10,000
15,000
20,000
MW
肝素的分子量与抗凝活性
肝素单糖
8 12 16 18 24
分子量
2400 3600 4800 5400 7200
抗-Xa
1.30 2.58 1.60 0.95 1.30
抗-Ⅱa
无 无 无 0.51 1.21
肝素作用机制
REFERENCE
低分子肝素的优势
Beware renal insufficiency, antibody formation
removes micro-particles formed from platelet activation; not a standard indication
can inhibit platelet activation by HIT
肝素的局限性(3)
• 生物学局限性
骨质减少症 是由于肝素抑制成骨细胞，激活 破骨细胞导致骨密度降低
肝素的局限性(3)
血小板减少症（HIT/HITS）
• 是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合 的抗原，导致自身免疫反应
• 多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5% • 具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能
• Ischaemic heart disease
–unstable angina –acute myocardial infarction (MI) –coronary stenting
肝素抗凝机制及与LMWH的区别
历史回顾
• 1916年，McLean发现了肝素 • 20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性
的激活需要一种血浆辅助因子 • 1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III，现
在只称为抗凝血酶（AT）。 • 二十世纪七十年代，Rosenberg等人进一步阐明了肝素
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
肝素的局限性(1)
• 药代动力学局限性
与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基 质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测 APTT。
肝素的局限性(2)
• 物理学局限性
对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用. 无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合Ⅱa (停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来, 造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因)
/AT的相互作用机制
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统
XIIa
抗凝血酶III
XIa IXa
蛋白C/蛋白S
VIIIa Va
外源性凝血系统
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
肝素与凝血因子的作用
• AT-III结合
催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Ⅺa 和 XIIa 。只有
antibodies
肝素与血小板的作用
• 肝素与vWF结合，影响血小板的黏附，与肝素引发 的出血有关
• 肝素在不稳定心绞痛患者可促进血小板聚集
主要内容
• 肝素、低分子肝素的作用机制 • 低分子肝素的特点 • 低分子肝素的应用前景
低分子肝素的制备方法
低分子肝素 速避凝 法安明 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
血小板 成骨细胞
受PF4影响小，肝素依 赖性抗体发生率较低
破骨细胞活化减低
临床意义 未知 无需监测抗凝效应
血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 HIT发生率较低
骨质减少发生率较低
LMWHs
• Venous thromboembolism (VTE)
–prophylaxis –treatment
制备方法 亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素和低分子肝素的差异
作用机理
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
.
.
100 Anti-IIa activity
• 促进内皮细胞释放TFPI
灭活 组织因子+VIIa复合物
• 肝素辅助因子II结合
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统
XIIa
抗凝血酶III
XIa IXa
蛋白C/蛋白S
Hale Waihona Puke Baidu
VIIIa Va
外源性凝血系统
低分子肝素
水蛭素/阿加曲班 x 血浆置换 x
阿司匹林
x
氯吡格雷
x
Gp2b/3a受体 x
阻滞剂
x
low molecular weight heparin usually cross-
react with unfractionated heparin after HIT or
HITTS (HIT thrombosis syndrome) has occurred
HIT 处理措施
药物 可用 禁用
评价
华法令 补充血小板
x
warfarin in the absence of an anticoagulant
can precipitate venous limb gangrene
x
infusing platelets merely “adds fuel to the fire”
UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及生物 学方面的差异来自于 – LMMH平均分子量小（4500 ~ 6000 Da）分布范围窄 – LMWH 与其他物质结合力较低
低分子肝素与其它物质结合力低
结合靶点 凝血酶 蛋白
生物学效应 抗Xa / IIa 比率增加 抗凝效应预测性更高
巨噬细胞 通过肾脏机制清除
肝素的局限性(3)
血小板减少症（HIT/HITS）
• 美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成 型术而接受肝素治疗
• 36万人发生HIT • 12万人出现血栓并发症（静脉、动脉） • 3.6万人死亡
Venous Limb Gangrene
Used with permission from Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. Ann Intern Med. 1997;127:804–812.
0
5,000
10,000
15,000
20,000
MW
肝素的分子量与抗凝活性
肝素单糖
8 12 16 18 24
分子量
2400 3600 4800 5400 7200
抗-Xa
1.30 2.58 1.60 0.95 1.30
抗-Ⅱa
无 无 无 0.51 1.21
肝素作用机制
REFERENCE
低分子肝素的优势
Beware renal insufficiency, antibody formation
removes micro-particles formed from platelet activation; not a standard indication
can inhibit platelet activation by HIT
肝素的局限性(3)
• 生物学局限性
骨质减少症 是由于肝素抑制成骨细胞，激活 破骨细胞导致骨密度降低
肝素的局限性(3)
血小板减少症（HIT/HITS）
• 是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合 的抗原，导致自身免疫反应
• 多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5% • 具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能
• Ischaemic heart disease
–unstable angina –acute myocardial infarction (MI) –coronary stenting
肝素抗凝机制及与LMWH的区别
历史回顾
• 1916年，McLean发现了肝素 • 20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性
的激活需要一种血浆辅助因子 • 1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III，现
在只称为抗凝血酶（AT）。 • 二十世纪七十年代，Rosenberg等人进一步阐明了肝素
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
肝素的局限性(1)
• 药代动力学局限性
与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基 质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测 APTT。
肝素的局限性(2)
• 物理学局限性
对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用. 无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合Ⅱa (停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来, 造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因)
/AT的相互作用机制
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统
XIIa
抗凝血酶III
XIa IXa
蛋白C/蛋白S
VIIIa Va
外源性凝血系统
VIIa - III 组织因子途径抑制物
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
肝素与凝血因子的作用
• AT-III结合
催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Ⅺa 和 XIIa 。只有
antibodies
肝素与血小板的作用
• 肝素与vWF结合，影响血小板的黏附，与肝素引发 的出血有关
• 肝素在不稳定心绞痛患者可促进血小板聚集
主要内容
• 肝素、低分子肝素的作用机制 • 低分子肝素的特点 • 低分子肝素的应用前景
低分子肝素的制备方法
低分子肝素 速避凝 法安明 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
血小板 成骨细胞
受PF4影响小，肝素依 赖性抗体发生率较低
破骨细胞活化减低
临床意义 未知 无需监测抗凝效应
血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 HIT发生率较低
骨质减少发生率较低
LMWHs
• Venous thromboembolism (VTE)
–prophylaxis –treatment
制备方法 亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素和低分子肝素的差异
作用机理
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
.
.
100 Anti-IIa activity