化学药品杂质的药理毒理要求与问题

毒理研究范围
一般（安全） 一般（安全）药理学 急性（单次给药）毒性 急性（单次给药） 长期（重复给药） 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、 其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、光 毒性、免疫毒性、药物依赖性…存在异构体，请说明选择R构型开发的依据， 原料药存在异构体，请说明选择R构型开发的依据， 比较说明R构型和S构型在药理毒理上的差异， 比较说明R构型和S构型在药理毒理上的差异，以 说明本品构型选择的合理性。 说明本品构型选择的合理性。 结合产品实际贮存条件下的稳定性情况及其安全 性评价,确定有关物质的适宜限度， 性评价,确定有关物质的适宜限度，并对含量较多 的单一杂质进行定性分析， 的单一杂质进行定性分析，并提供相应的安全性 评价背景资料。 评价背景资料。
药理毒理研究申报资料项目包括： 药理毒理研究申报资料项目包括：
药理毒理研究资料综述 主要药效学试验资料及文献资料 一般药理学研究的试验资料与文献资料 急性毒性试验资料与文献资料 长期毒性试验资料与文献资料 过敏性（局部、全身、光敏性）、溶血性、 ）、溶血性 过敏性（局部、全身、光敏性）、溶血性、局部刺激性等主要 与局部、 与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料与文献资料 复方制剂中多种成分药效、毒性、 复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验 资料及文献资料 致突变试验资料及文献资料 生殖毒性试验资料及文献资料 致癌试验资料及文献资料 依赖性试验资料及文献资料 动物药代动力学试验资料及文献资料
药物与机体相互作用的两方面： 药物与机体相互作用的两方面：
一方面是药物如何影响机体，我们称之为药物效力动力 一方面是药物如何影响机体， 学。 另一方面，那么药物进入机体以后，对机体是一个异物， 另一方面，那么药物进入机体以后，对机体是一个异物， 机体反过来影响药物， 机体反过来影响药物，那么机体如何影响药物也是药理 学研究的题目，叫做药物代谢动力学。 学研究的题目，叫做药物代谢动力学。 一般药物效力动力学比药物代谢动力学研究多， 一般药物效力动力学比药物代谢动力学研究多，近年来 随着新药更多的研发，以及药物更合理的应用， 随着新药更多的研发，以及药物更合理的应用，那么药 物代谢动力学的研究也是越来越多。 物代谢动力学的研究也是越来越多。
对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、 对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、 剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等， 剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂 质的限度做适当的调整。 质的限度做适当的调整。
杂质基本得到合理控制的依据
-当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗 传毒性研究的杂质水平 -当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献 的充分论证。 的充分论证。 -当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过已批 同类药品的杂质水平。 同类药品的杂质水平。 -当杂质本身为原料药的主要代谢物。 当杂质本身为原料药的主要代谢物。
杂质研究的重要性
安全有效评价不仅取决于原料药和制剂本身的毒 性特征，还取决于产品中所含杂质的评价。 性特征，还取决于产品中所含杂质的评价。 在非临床研究中，越来越重视杂质对安全有效的 在非临床研究中， 影响和总体评价。 影响和总体评价。
质量控制的核心内容之一 安全有效的重要实验之一 临床安全包装的要素之一 研发风险控制的环节之一
我国相关指导原则
-对超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确 对超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究， 定其来源，推测其可能的结构， 定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂 质对药物安全性的影响； 质对药物安全性的影响； -对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降 解产物也应做相应的研究。 解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限 度的杂质一般不需进行结构研究。 度的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具 有特殊的生理活性或毒性的杂质， 有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结 构确证和安全性验证。 构确证和安全性验证。
3、药物本身的结构因素 如异构体：可能存在无效或低效差异。 如异构体：可能存在无效或低效差异。 几何异构体的药物， ※几何异构体的药物，其顺式体与反式体 的生物活性多数不同
4、制剂处方的辅料成分
胶囊壳的防腐剂成分 主药与辅料中的少量物质其反应生成另外的杂质。 主药与辅料中的少量物质其反应生成另外的杂质。
杂质的安全性在理论上是指无危险或危险度 极低，达到可以忽略的程度。 极低，达到可以忽略的程度。 但由于实验条件的限制和多种因素的影响， 但由于实验条件的限制和多种因素的影响， 在毒理学安全性评定的实际工作中， 在毒理学安全性评定的实际工作中，不可能精确 确定绝对安全的接触剂量。 确定绝对安全的接触剂量。一般所指安全量是指 在一定接触剂量和接触方式下， 在一定接触剂量和接触方式下，不致造成损害的 剂量。 剂量。
化学药品杂质 的药理毒理要求与问题
毒理学研究内容： 毒理学研究内容：
毒理学（toxicology）是一门研究外源因素(化学、 毒理学（toxicology）是一门研究外源因素(化学、物 生物因素)对生物系统的有害作用的应用学科。 理、生物因素)对生物系统的有害作用的应用学科。 是一门研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、 是一门研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、 发生频率和毒性作用机制的科学， 发生频率和毒性作用机制的科学，也是对毒性作用进行 定性和定量评价的科学。 定性和定量评价的科学。 是预测其对人体和生态环境的危害，为确定安全限值和 是预测其对人体和生态环境的危害， 采取防治措施提供科学依据的一门学科。 采取防治措施提供科学依据的一门学科。
-对于含量较大的未知杂质，如果能通过 对于含量较大的未知杂质， 一系列的药学研究确定其化学结构， 一系列的药学研究确定其化学结构，则可 利用已有的结构－毒性数据库， 利用已有的结构－毒性数据库，初步预测 该杂质的毒性， 该杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订 提供依据。 提供依据。
确定杂质限度的主要依据
药理学研究内容： 药理学研究内容：
药理学(pharmacology) 药理学(pharmacology)是研究药物与机体相互 (pharmacology)是研究药物与机体相互 作用及其规律和作用机制的一门学科。 作用及其规律和作用机制的一门学科。 药理学主要指研究有关使用化学物质治疗疾病 时引起机体机能变化机制的学问。 时引起机体机能变化机制的学问。
非临床药理学研究涉及的内容
主要药效学（含作用机制） 主要药效学（含作用机制） 药代动力学 微量的杂质难以检测 根据含量的情况决定
有药理活性的杂质： 有药理活性的杂质：
已知的： 已知的：可以控制 未知的：必须通过试验研究，确定杂质限度，保 未知的：必须通过试验研究，确定杂质限度， 证用药的安全有效。 证用药的安全有效。
已有国家药品标准的原料药或者制剂。 已有国家药品标准的原料药或者制剂。 一般不要求进行动物研究 药理毒理研究资料综述。 药理毒理研究资料综述。 关注： 关注： 合成的原料药如存在异构体（包括顺反异构及光 合成的原料药如存在异构体（ 学异构）、工艺等改变影响等。 ）、工艺等改变影响等 学异构）、工艺等改变影响等。 必要时： 必要时：试验数据支持
确认质控限度合理的理由： 确认质控限度合理的理由：
-所含杂质的种类与量（已知/未知） 所含杂质的种类与量（已知/未知） -药学研究对安全和有效的可控性 由于动物与人在毒性反应上的差异由于动物与人在毒性反应上的差异-重视上市后 ADR监测 监测(Adverse ADR监测(Adverse Drug Reactions )
例如：阿司匹林 例如： 水杨酸水杨酸-对胃有刺激性 乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酰水杨酸等衍生物乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酰水杨酸等衍生物-有免 疫活性，可引起过敏反应。 疫活性，可引起过敏反应。
2、原料和制剂的贮藏
因保管或贮藏因素、或外界环境影响、或微 因保管或贮藏因素、或外界环境影响、 生物作用可能发生水解、氧化、异构体、聚合、 生物作用可能发生水解、氧化、异构体、聚合、 潮解、霉变等变化而产生杂质。 潮解、霉变等变化而产生杂质。
-药典 -文献 -药学 -药理毒理 原则：临床实验样品杂质不得超过临床前安全有 原则： 效研究的样品。 效研究的样品。
要求确认毒理试验样品中的杂质情况
1）药学研究用原料药购自多家单位或自制，请说 药学研究用原料药购自多家单位或自制， 明其用途和质量（重点是杂质情况）， ），分析可 明其用途和质量（重点是杂质情况），分析可 能引入后续反应的杂质。 能引入后续反应的杂质。 2）确定原料的定点厂家，并提供制备工艺（说明 确定原料的定点厂家，并提供制备工艺（ 使用的有毒溶剂），提供完整的质量标准（ ），提供完整的质量标准 使用的有毒溶剂），提供完整的质量标准（包 括比旋度、熔点等）， ），重点对有关物质检查方 括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方 法的可行性进行研究和验证， 法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续 反应的杂质进行有效控制。 反应的杂质进行有效控制。
杂质研究常见问题
未提供安全性限度确定依据，未结合杂质研究指 未提供安全性限度确定依据， 导原则要求及实测结果制定单个杂质的限度。 导原则要求及实测结果制定单个杂质的限度。 未与原发厂药品进行杂质种类和含量的比较研究 与分析。 与分析。 有关物质（含异构体）：制定的限度依据不充分， ）：制定的限度依据不充分 有关物质（含异构体）：制定的限度依据不充分， 未说明限度制订的依据，将异构体单独进行要求， 未说明限度制订的依据，将异构体单独进行要求， 并对>0.1 的杂质进行定性。 >0.1％ 并对>0.1％的杂质进行定性。 质量和稳定性研究中未对有关物质检查进行研究， 质量和稳定性研究中未对有关物质检查进行研究， 不能全面反映药品质量。 不能全面反映药品质量。
杂质产生的因素
1、制备时引入
药品制备中的有机化学反应， 药品制备中的有机化学反应，多不能定量完 常使产品含有副产物或为反应的原料， 成，常使产品含有副产物或为反应的原料，原料 有多为工业品，要带进一些杂质， 有多为工业品，要带进一些杂质，因此要有可靠 的精制方法，以除去可能的杂质， 的精制方法，以除去可能的杂质，并严格质量检 以保证药品的质量。 验，以保证药品的质量。
杂质限度制定时考虑的因素： 杂质限度制定时考虑的因素：
杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果 给药途径； 给药途径； 每日剂量； 每日剂量； 给药人群； 给药人群； 杂质药理学可靠的研究结果； 杂质药理学可靠的研究结果； 原料药的来源； 原料药的来源； 治疗周期； 治疗周期；
药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费 者对药品价格的承受力。 者对药品价格的承受力。 药品治疗标准对毒性杂质 毒性残留有机溶剂应 药品治疗标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应 毒性杂质和 严格规定限度。 严格规定限度。
2、原料药和制剂
手性药物对映体有严重ADR 手性药物对映体有严重ADR时，应严格控制对 ADR时 映体纯度。 映体纯度。 提供质量研究及标准制订的依据 一类光学异构体药物： 一类光学异构体药物： a．提供各光学异构体的药效及毒性试验资料， 提供各光学异构体的药效及毒性试验资料， 以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 b．天然提取的手性药物人工合成时，对天然产 天然提取的手性药物人工合成时， 物中不存在的、 物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构 体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性 试验。 试验。
化学药物杂质研究的技术指导原则
1、创新药
可通过药理毒理、临床研究考察 可通过药理毒理、 保证安全的前提下保证安全的前提下-制定杂质的限度 充分的文献数据证明该杂质的安全性 必要的安全试验证明杂质与毒性的关系
新药中杂质安全性与质量研究的方法： 新药中杂质安全性与质量研究的方法：
理想： 理想： 分离纯化杂质 合成杂质成分 可选择的： 可选择的： 含有杂质的原料药