chapter-04手性药物
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它的活性前体药物L-多巴可以透过血脑屏障，
并在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性 化合物多巴胺发挥作用。
多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧 催化作用，而对D-多巴没有作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起
粒细胞减少等严重不良反应。
因此，必须服用单一对映体—L-多巴（4-1）。
• 该法适用范围窄,只有那些外消旋体的溶解度在相同温度下是其光学异构体的2倍左右的物 质才有可能用直接结晶法。
化学制药工艺学
15
直接结晶法
1g R氨基醇
5g S +5g R 氨基`醇饱和液
（80℃，100ml）
冷却至 20℃
析出2g R 氨基醇 （余下4g R,5g S）
过
滤
2g S 氨基
醇析出
冷却至 20℃
化学制药工艺学
8
• 3. 对映体具有不同的药理活性 • （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。 • （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。 • （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其
对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 • （4）对映体具有相反的作用。
旋体形式上市的难度。
而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体形式作
为新药提出申请，并能得到专利保护。
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发
展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术
的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定
了基础。
化学制药工艺学
6
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近
化学制药工艺学
4
反应停事件：
40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸 形，成为医药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠 早期反应。
研究表明，致畸性由其（S）-体所引起，而其（R）-
体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在
代谢中（R）-体可转变为（S）-体，所以单独使用（R）
-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
化O学制O药工艺学H
5O O
H
(R)
(S)
(4-5)
(二)、手性药物的地位与发展趋势
1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需
提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这大大增加了NCE以混
不对称催化
化学制药工艺学手性催化剂 11
SSSS
SSS S
SSSSSSSSSSSSSSSRSSSS
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映 异构体
外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶 核仅包含一种对映异构体。
化学制药工艺学
14
（二）直接结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种 结晶方法叫做直接结晶法。
SR SR
RS R R S
SRRRRSSRRRRSRSSRSR
拆分
SSS
S S
SS S SS
SSRSSS
SRR
RR RRR
RRRRRRRRRRRR
Chiral
molecule
SRR
RR RR
RR RRR
RRRRRRR
不对称合成
RSR
RR R RSRR
RRRRRRSSRRSRR
Prochiral compounds
如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的
两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体
还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
化学制药工艺学
7
2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异
活性体 eutomer：与靶标具有较高亲和力的对映体； 非活性体 distomer：而与靶标亲和力较低的对映 体。 异构体活性比（eudismic ratio，ER）越大，作用 于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有 效剂量就越低。
化学制药工艺学
9
二、手性药物的制备技术
直接结晶法 结晶法拆分
非对映体结晶
普通化学合成 动力学拆分
前手性化合物
色谱分离
化学控制
化学计量型 不பைடு நூலகம்称合成
催化型
手性化合物—手性源合成
天然物提取
生物控制
发酵工程
控制酶代谢
悬浮生长细胞 固定化细胞
悬浮酶 酶工程
化学制药工艺学
固定化酶10
制备手性化合物的方法
Racemic mixture
化学制药工艺学
12
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才能得到光学纯异构体。 拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。
结晶法拆分又分为
直接结晶法拆分：适用于外消旋混合物。
分。
非对映异构体拆分：适用于外消旋化合物的拆
化学制药工艺学
13
一、结晶法拆分外消旋混合物
第四章 手性药物的制备技术
1
§4.1 §4.2 §4.3
物 §4.4
概述 外消旋体拆分 利用前手性原料制备手性药
利用手性源制备手性药物
化学制药工艺学
2
§4.1 概述
一、手性药物
手性(chirality)：是三维物体的基本属性。如果 一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物 体。 手性药物特点：副作用少、使用剂量低和疗效高等
研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势： 一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结 构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大； 二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实 现手性转换，化也学制是药工开艺学发新药的途3径之一 。
【例】多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过血脑屏障起作用。
加水至100ml 分去晶体，剩下母液
80℃
加2g消旋
体
化学制药工艺学
16
同时结晶法（simultaneous crystallization ）
将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床， 同时得到两种对映体结晶。
例： 抗高血压药物L-甲基多巴（a-methyl-L-dop
并在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性 化合物多巴胺发挥作用。
多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧 催化作用，而对D-多巴没有作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起
粒细胞减少等严重不良反应。
因此，必须服用单一对映体—L-多巴（4-1）。
• 该法适用范围窄,只有那些外消旋体的溶解度在相同温度下是其光学异构体的2倍左右的物 质才有可能用直接结晶法。
化学制药工艺学
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直接结晶法
1g R氨基醇
5g S +5g R 氨基`醇饱和液
（80℃，100ml）
冷却至 20℃
析出2g R 氨基醇 （余下4g R,5g S）
过
滤
2g S 氨基
醇析出
冷却至 20℃
化学制药工艺学
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• 3. 对映体具有不同的药理活性 • （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。 • （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。 • （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其
对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 • （4）对映体具有相反的作用。
旋体形式上市的难度。
而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体形式作
为新药提出申请，并能得到专利保护。
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发
展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术
的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定
了基础。
化学制药工艺学
6
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近
化学制药工艺学
4
反应停事件：
40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸 形，成为医药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠 早期反应。
研究表明，致畸性由其（S）-体所引起，而其（R）-
体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在
代谢中（R）-体可转变为（S）-体，所以单独使用（R）
-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
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H
N
O
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化O学制O药工艺学H
5O O
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(R)
(S)
(4-5)
(二)、手性药物的地位与发展趋势
1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需
提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这大大增加了NCE以混
不对称催化
化学制药工艺学手性催化剂 11
SSSS
SSS S
SSSSSSSSSSSSSSSRSSSS
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映 异构体
外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶 核仅包含一种对映异构体。
化学制药工艺学
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（二）直接结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种 结晶方法叫做直接结晶法。
SR SR
RS R R S
SRRRRSSRRRRSRSSRSR
拆分
SSS
S S
SS S SS
SSRSSS
SRR
RR RRR
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Chiral
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SRR
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RRRRRRSSRRSRR
Prochiral compounds
如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的
两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体
还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
化学制药工艺学
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2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异
活性体 eutomer：与靶标具有较高亲和力的对映体； 非活性体 distomer：而与靶标亲和力较低的对映 体。 异构体活性比（eudismic ratio，ER）越大，作用 于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有 效剂量就越低。
化学制药工艺学
9
二、手性药物的制备技术
直接结晶法 结晶法拆分
非对映体结晶
普通化学合成 动力学拆分
前手性化合物
色谱分离
化学控制
化学计量型 不பைடு நூலகம்称合成
催化型
手性化合物—手性源合成
天然物提取
生物控制
发酵工程
控制酶代谢
悬浮生长细胞 固定化细胞
悬浮酶 酶工程
化学制药工艺学
固定化酶10
制备手性化合物的方法
Racemic mixture
化学制药工艺学
12
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才能得到光学纯异构体。 拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。
结晶法拆分又分为
直接结晶法拆分：适用于外消旋混合物。
分。
非对映异构体拆分：适用于外消旋化合物的拆
化学制药工艺学
13
一、结晶法拆分外消旋混合物
第四章 手性药物的制备技术
1
§4.1 §4.2 §4.3
物 §4.4
概述 外消旋体拆分 利用前手性原料制备手性药
利用手性源制备手性药物
化学制药工艺学
2
§4.1 概述
一、手性药物
手性(chirality)：是三维物体的基本属性。如果 一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物 体。 手性药物特点：副作用少、使用剂量低和疗效高等
研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势： 一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结 构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大； 二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实 现手性转换，化也学制是药工开艺学发新药的途3径之一 。
【例】多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过血脑屏障起作用。
加水至100ml 分去晶体，剩下母液
80℃
加2g消旋
体
化学制药工艺学
16
同时结晶法（simultaneous crystallization ）
将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床， 同时得到两种对映体结晶。
例： 抗高血压药物L-甲基多巴（a-methyl-L-dop