成盐药物的性质及其应用(二)

小品文4 成盐药物的性质及其应用（二）——盐的水解

陈永和

(天津药物研究院退休Email:yhchen111@)

摘要合成药物中成盐的药物以弱有机酸与强无机碱或弱有机碱与强无机酸成的盐居多，这些盐遇水就会发生水解，常常会在制剂、储存及检测过程中带来一系列问题，造成药物变质或检测困难，本文想用几个实例来说明问题的存在及解决方法。

关键词盐的水解常数，盐的水解率，硫酸氢氯吡格雷（ClopidogrelHydrogensulfate），盐酸度洛西汀（Duloxetine hydrochloride）, 环吡酮胺CiclopiroxOlamine）。

合成药物中成盐的药物以弱有机酸与强无机碱或弱有机碱与强无机酸成的盐居多，也还有少数弱酸弱碱生成的盐（例如环吡酮胺CiclopiroxOlamine）

这些盐都能发生水解，本文将举例说明这些盐的水解对药物性状、药物固体制剂的制备、药物稳定性及药物测定标准的制订带来的影响。

例一硫酸氢氯吡格雷（ClopidogrelHydrogensulfate）是一种是具有独特作用机制（ADP受体拮抗）的血小板聚集抑制剂，它特异而强有力地抑制ADP诱导的血小板聚集。用于缺血性疾病高危患者，例如进行心臓血管搭桥术或血管支架术的病人，预防血管阻塞性意外。

它的游离碱氯吡格雷是一种非常弱的有机碱，它的盐易水解，例如它的盐酸盐即便在酸性水溶液中用二氯甲烷提取，不需要加碱就能将氯吡格雷提入二氯甲烷层。硫酸氢氯吡格雷是氯吡格雷的强酸酸式盐，具有如下结构（见图1）：

图1 硫酸氢氯吡格雷化学结构

这种强酸弱碱生成的盐常温下（或更高温度下）在水溶液中容易水解，析出游离碱。因此FDA公布的文件中有一段有关性状的描述：

Clopidogrel bisulfate is a white to off-white powder. It is practically insoluble in water at neutral pH but freely soluble at pH 1. It also dissolves freely in methanol, dissolves sparingly in methylene chloride, and is practically insoluble in ethyl ether. It has a specific optical rotation of about +56°.

这段描述说明了在水中由于它的水解析出了一种粘稠的氯吡格雷游离碱，所以被认为“实际上不溶于水”或“几乎不溶于水“；水解平衡随着有酸的加入而向左移动，即抑制了水解，粘稠的氯吡格雷游离碱溶解，变成pH1时“随意地

溶解”了。因而英美等国药典也都要求用稀酸来配制硫酸氢氯吡格雷的水溶液。

遗憾的是在我国卫生部标准WS1-(X-471)-2003Z中并没有注意这一情况，性状项下描述为：

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。本品在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解；在丙酮或氯仿中极微溶解；在醋酸乙酯中几乎不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中溶解。

鉴别项下要求在常温配制水溶液，实验证明这是错误的，我们只能得到有粘稠游离碱的浑浊液。我们又将按卫生部标准配制的硫酸氢氯吡格雷的浑浊液放进

冰箱冷藏室，放置过夜，次日发现浑浊液变澄清了，这是由于水解是放热的中和反应的逆反应，降温使水解常数减小，水解受到抑制，粘稠游离碱重新成盐溶解的缘故。

同样的道理，硫酸氢氯吡格雷在制片过程中防止水解也是十分重要的，可以采用直接压片的方法并控制辅料的水份含量，最好采用直接压片用无水乳糖作主辅料；片剂的包装形式最好采用双铝膜分隔单片包装。试验证明如果采用错误的工艺及包装会严重影响片剂的储存稳定性，这与硫酸氢氯吡格雷在制片或储存过程中水解密切相关。

例二盐酸度洛西汀（Duloxetine hydrochloride ）是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的双重抑制剂（SNRI ），通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取来提高这些神经递质的含量，起到抗抑郁的作用。主要用重症抑郁病人的治疗。它由美国礼来公司开发研制，2004年FDA 批准在美国上市。

由于盐酸度洛西汀的化学结构对酸性敏感，不能经受胃的酸性环境，必须将它制成肠溶固体制剂，而肠溶的包衣膜一般就是酸性材料，因此药物与肠溶衣膜之间还要有中性隔离层。盐酸度洛西汀的化学结构也是一个强酸弱碱生成的盐 （见图2）：

图2 盐酸度洛西汀的化学结构 这个盐在水溶液中也要发生水解。一开始我们在测定肠溶片释放度时，一片用了1000ml 的模拟肠液释放介质（pH6.8），结果释放后期有油珠产生，特别是通过超声处理的对照品溶液稍放置，量瓶底部及容器壁可见微细油滴，导致测试数据重现性不好。这显然是因为盐酸度洛西汀发生水解的缘故，为此我们采取了以下两项措施：

1） 一片用1000ml 释放介质，开始时溶液中盐酸度洛西汀浓度太低，即便

全溶出浓度也只有0.02mg/ml ，HPLC 出峰太小，更重要的是根据强

酸弱碱盐水解率h 与盐浓度C 盐关系：

如果提高盐浓度C 盐，把释放介质体积减少将有利于减少盐的水解。因而将释放介质改为500ml 。

2） 在释放介质（磷酸盐缓冲液）中加入0.5%的吐温80，使即便有度洛西

汀的游离碱产生，也会得到分散，将有利于体系的均一性。

通过这两项措施顺利地制订了该肠溶片的释放度测定方法和指标。

例三环吡酮胺(CiclopiroxOlamine)是一种Hoechst AGA (德国)研制的广谱抗真菌HC l

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C 盐h

药，它主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡，对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等具有较强的抑菌和杀菌作用，渗透性强。对各种放线菌、革兰阳性和革兰阴性菌及支原体、衣原体、毛滴虫等也有一定抑制作用。它作为外用药用于治疗体癣、股癣、花斑癣、手足癣、白色念珠菌病等

环吡酮胺的化学结构见图3

图3 环吡酮胺的化学结构

它的化学名是4-甲基-6-环己基-1-羟基-2（1H ）-吡啶酮与2-氨基乙醇的盐，有人称它为复盐，而复盐的定义应当是“由两种或两种以上的简单盐类组成的同晶型化合物。叫做复盐或重盐（英文为double salt 或 complex salt ）”，显然环吡酮胺不符合此定义。这个杂环上的羟基具有酸性能与碱性的乙醇胺成盐，这与上篇同主标题小品文3中的1-苄基-3-羟基异吲唑类似，它们都能与氢氧化钠成钠盐，但环吡酮胺是弱酸弱碱成的盐，其水解常数与相应酸和碱的理解常数有如下关系：

式中——盐的水解常数

——水的离子积

——酸的离解常数

——碱的离解常数

对于弱酸和弱碱都很小，它们的乘积就更小了，那么水解常数就会较大，说明这种盐更易水解，所以环吡酮胺要在无水的非极性溶剂（如醋酸乙酯）中成盐，水份会对其有很大影响，一不小心酸和碱就会被分开，一旦部分分开，它的性状、物理常数及其他性质就会改变。这是获得环吡酮胺合格产品的技术关键之一。

易水解的成盐药物在溶媒中进行重结晶也应注意盐的水解问题，一般用水或含水质子性极性溶媒进行重结晶时都要适量加入相应的酸或碱，以抑制盐的水解，否则药物中会混有游离的有机酸或碱，影响成品的外观、物理性质及其它质量指标。

综上所述，不论你是从事药物合成、药物分析还是药物制剂工作，时时都要想到绝大多数成盐药物都会水解，都要应用盐水解理论来思考和解决问题，往往看起来并不深奥的事有时也要为难一阵呢。

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