曹雪涛肿瘤免疫治疗转化研究与临床应用进展(PPT)
肿瘤免疫治疗临床应用及进展 ppt课件
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治疗转移性肾癌（I/II期临床）
病人：转移性肾癌 15例
方法：肿瘤细胞溶解物冲击的DC 3.95×106 淋 巴结内注射
副作用：无明显的毒副作用
结果：7例进展，7例稳定，1例部分退缩 (14.4×106细胞 )
结论：肿瘤细胞溶解物冲击的DC，即使在有大
负荷肿瘤时也有效，在大剂量使用时更有效，
ppt课件9ຫໍສະໝຸດ 动物试验：应用基因工程技术，将IL-12基因导入肿瘤细胞、 树突细胞、成纤维细胞等，制成肿瘤疫苗，使IL12在局部分泌，诱发机体的抗肿瘤免疫。
临床试验：
重组人(rHu)IL-12治疗慢性乙型肝炎，效应与剂
量相关，但较大剂量较易有不良反应，
IL-12能恢复由实体瘤转移患者PBMC获得的NK细 胞活性，
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Dendritic cells
connect innate immunity and adaptive immunity
人DC至少有三条来自于不同前体细胞的发育途径：
1）CD34+细胞分化为DC
2）外周血单核细胞分化为DC
3）淋巴样DC前体细胞分化途径
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临床应用—治疗恶性淋巴瘤
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1)、提高机体抗肿瘤能力
将外源基因导入免疫细胞，其表达产物作用于免疫 细胞，促进免疫细胞生长、分化，从而提高机体的抗 肿瘤能力。
目前研究较多的是细胞因子基因的转导，如IL-2、 IL-4、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-γ以及GMCSF等。
实验显示，在各种细胞因子中，以GM－CSF基因修饰 的肿瘤细胞疫苗效果最好，这与其诱导DC成熟有关。
曹雪涛研究团队揭示肿瘤外泌体促进肺促转移“龛”结构形成新机制
曹雪涛研究团队揭示肿瘤外泌体促进肺促转移“龛”结构形成新机制图：肿瘤外泌体通过TLR3促进小鼠转移性肺癌肿瘤转移与癌症的死亡率密切相关，癌细胞传播到远处器官部位并适应新环境是转移的首要原因。
这个过程是由肿瘤及其微环境之间的合作完成的。
原发肿瘤可以促进新位置的肿瘤微环境的形成，目前被深入研究的有基质细胞组成特定结构通常被人们称为促转移“龛”结构（pre-metastatic niche）。
详细而言，骨髓来源的细胞（BMDC）会通过原发肿瘤产生各种因子被动员到不同的器官，形成促转移“龛”结构，这就类似与种子萌发生长所需要准备肥沃的土壤。
这个过程涉及各种肿瘤分泌的因子和宿主基质微环境间的联系，并动员和招募BMDC至新的转移位点。
原发肿瘤与远端器官间共同形成了良好的肿瘤转移前促转移“龛”结构，但是这个过程的重要机制并不完全清楚。
促转移“龛”结构（pre-metastatic niche）通过原发肿瘤产生的物质促进癌症转移。
8月8日，来自第二军医大学曹雪涛研究团队在Cancer Cell（IF=23.314）上发表了一篇题为“Tumor Exosomal RNAs Promote Lung Pre-metastatic Niche Formation by Activating Alveolar Epithelial TLR3 to Recruit Neutrophils ”的文章，他们发现，肺上皮细胞是中性粒细胞募集和肺转移利基形成的关键位置，这是通过肿瘤外泌体RNA和T oll样受体3（TLR3）实现的。
TLR3缺陷小鼠在自发性转移模型中表现出肺转移的降低。
在机制上，原发肿瘤产生的外泌体RNA，主要是小的核内RNA（snRNA），在肺上皮细胞中激活TLR3，从而诱导肺中趋化因子的分泌以及中性粒细胞的募集。
该研究团队的这一发现，揭示了肿瘤外泌体RNA和宿主肺上皮细胞的TLR3活化这条转移路径，这将为肿瘤肺转移提供了新的潜在治疗靶点。
肿瘤化疗药物新进展PPT课件
肿瘤化疗药物的发展历程
01
02
03
04
20世纪40年代
出现首批抗肿瘤化疗药物，如 氮芥和长春碱。
20世纪70年代
烷化剂和抗代谢药的研发取得 突破，如顺铂和氟尿嘧啶。
20世纪80年代
进入靶向治疗时代，如曲妥珠 单抗和利妥昔单抗。
21世纪初
免疫治疗和基因治疗逐渐兴起 ，为肿瘤治疗提供了新的手段
。
02
新型肿瘤化疗药物的研发
靶向治疗药物
靶向治疗药物是指针对肿瘤细胞表面或内部的特定靶点，设 计具有高度选择性的药物，旨在最大限度地杀伤肿瘤细胞， 同时减少对正常细胞的毒副作用。
常见的靶向治疗药物包括酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子 受体抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂等。这些药物在 肺癌、结直肠癌、乳腺癌等常见肿瘤中取得了显著的疗效。
肿瘤化疗药物面临的挑战与机遇
耐药性问题
解决肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是当前面临的重要挑战，需要 深入研究耐药机制并开发新的药物。
毒副作用
降低肿瘤化疗药物的毒副作用，提高患者的生存质量，是亟待解决 的问题。
临床试验与转化研究
加强临床试验和转化研究，将基础研究成果快速转化为临床应用， 为患者提供更多治疗选择。
个体化治疗
随着基因组学和精准医学的进步， 个体化肿瘤化疗药物将更加精准 地针对特定患者群体，提高疗效 并降低副作用。
免疫疗法结合
肿瘤化疗药物与免疫疗法的结合将 是未来的重要研发方向，通过调节 免疫系统增强抗肿瘤效果。
多药联合治疗
多种药物的联合使用能够更全面地 攻击肿瘤细胞，减少耐药性的产生， 提高治疗效果。
免疫治疗药物
免疫治疗药物是指通过调节人体免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，从而达到控制 和杀伤肿瘤细胞的目的。
肿瘤免疫临床应用进展 (曹教授)
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肿瘤免疫治疗面临的挑战
• 肿瘤生物学和免疫学的复杂性； • 缺乏评价肿瘤免疫治疗临床疗效的明确生物学标 志物； • 动物模型较难预测肿瘤免疫治疗的疗效； • 能与免疫治疗联合的药物非常有限； • 传统的临床反应标准没有考虑细胞毒性药物和免 疫反应方式的不同； • 用于此类转化性研究的资金有限； • 开展临床试验等待获批的时间偏长。。。。
Carbohydrate Research，1992，231 （2）： 293～307．
Polymer Journal，2002，36（6）：443-449.
香菇多糖同类产品分子量比较
产品
平均分子量 (万)
香菇多糖 香菇多糖 香菇多糖 粉针剂 粉针剂 水针剂 （天地欣） （能治难） 56.6 55.7 9.2
以合成生物学为基础的工程T淋巴细胞能够表达高亲和力抗原受体，可以克服 免疫耐受，而免疫耐受一直是限制免疫治疗发展的一个瓶颈。目前该领域面 临的主要挑战是工程T细胞对肿瘤的特异性的增加和自动细胞培养体系的建立。
Kalos M et al. Immunity. 2013 Jul 25;39(1);49-60
肿瘤免疫和免疫逃逸机制
肿瘤免疫治疗转化研究与临床应用进展（一） • 靶向负性免疫调节分子的抗体药物
• Target immune chechepoint (CTLA-4, PD-1, PD-L1……)
肿瘤的非特异性免疫治疗
• 细胞因子（白介素2，干扰素，肿瘤坏死因子）
1.07 ( 0.13, 8.56) 1.82 ( 0.57, 5.82) 5.40 ( 1.66, 17.56) 1.67 ( 0.50, 5.59) 3.82 ( 1.15, 12.71) 5.09 ( 1.48, 17.53) 3.99 ( 1.18, 13.50) 3.12 ( 1.95, 4.97)
肿瘤免疫治疗和基因治疗研究某些新进展——第88届美国肿瘤年会(1997.4)简介(续)
肿瘤免疫治疗和基因治疗研究某些新进展——第88届美国肿
瘤年会(1997.4)简介(续)
曹雪涛
【期刊名称】《中国肿瘤生物治疗杂志》
【年(卷),期】1997(4)4
【摘要】二、肿瘤基因治疗研究的某些进展尽管肿瘤的基因治疗研究在近两年中遇到种种困难,在总体上突破性进展很少,但作为一种新型肿瘤治疗途径仍然吸引着众多学者进行研究.在原有的工作基础上,从事该领域研究的学者们更加重视以下几方面研究:非病毒载体介导的肿瘤靶向性基因治疗的研究;肿瘤基因治疗的新型应用途径的探索;提高肿瘤的免疫基因治疗、自杀基因治疗和抑癌基因治疗效果的方法及其作用机理的阐明;肿瘤基因治疗临床试用的安全性和有效性的评价等等.
【总页数】4页(P251-254)
【关键词】免疫疗法;基因治疗;肿瘤
【作者】曹雪涛
【作者单位】第二军医大学免疫学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
【相关文献】
1.肿瘤转移研究的新进展--国际癌转移协会与美国癌症研究协会联合学术会议简介[J], 赵亮;丁彦青
2.2017年美国临床肿瘤学会年会肝癌诊断与治疗研究热点和最新进展解析 [J], 杨璐宇;钦伦秀
3.基于嵌合抗原受体修饰T细胞的血液肿瘤过继性免疫治疗新进展:第56届美国血液学会年会报道 [J], 吴秀丽;李扬秋
4.下一代测序技术引领下的血液系统恶性肿瘤研究新进展:第55届美国血液学会年会报道 [J], 邱林
5.树突状细胞与肿瘤的免疫治疗和基因治疗——树突状细胞的细胞与分子生物学Keystone会议(美国)简介 [J], 曹雪涛
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医学免疫学 曹雪涛 第6版
医学免疫学曹雪涛第6版医学免疫学：探索人体抵御疾病的奥秘医学免疫学是研究人体免疫系统的一门科学，它涉及到人体如何抵御病毒、细菌和其他致病微生物的侵袭，以及机体如何识别和清除异常细胞。
医学免疫学曹雪涛第6版是一本权威的教材，它详细介绍了人体免疫系统的结构和功能，以及免疫系统在疾病预防和治疗中的应用。
本书的第一章从免疫学的历史角度出发，介绍了免疫学的发展过程。
早在古代，人们就开始注意到某些人可以抵抗某些疾病，于是开始尝试将这种“免疫力”转移到其他人身上。
随着科学技术的进步，人们逐渐认识到免疫系统是一个非常复杂的系统，其中包括多种免疫细胞、蛋白质和信号分子的相互作用。
第二章从免疫系统的结构和功能出发，介绍了免疫系统的主要组成部分以及它们的相互作用。
其中，最重要的组成部分是免疫细胞，包括巨噬细胞、B细胞和T细胞。
它们通过相互配合，识别和清除致病微生物和异常细胞。
此外，本章还介绍了免疫系统的调节机制，包括免疫记忆和免疫耐受。
第三章介绍了免疫系统对疾病的预防和治疗的应用。
免疫系统在预防感染和抗肿瘤方面发挥着重要作用。
本章详细介绍了疫苗的研发和使用，以及免疫治疗的原理和方法。
其中，重点介绍了单克隆抗体和细胞免疫疗法的应用。
第四章从免疫系统的异常出发，介绍了免疫系统相关疾病的发生和发展机制。
免疫系统异常会导致自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病的发生。
本章详细介绍了炎症性疾病、过敏性疾病和免疫缺陷性疾病的病因和治疗方法。
第五章介绍了免疫学在器官和组织移植中的应用。
器官和组织移植是一种重要的治疗手段，但由于移植物被识别为“异物”，会引发免疫排斥反应。
本章详细介绍了免疫排斥反应的机制和免疫抑制剂的应用。
第六章介绍了免疫学在传染病防控中的应用。
传染病是全球面临的重大公共卫生问题，免疫学在传染病的预防和治疗中发挥着至关重要的作用。
本章详细介绍了免疫学在艾滋病、结核病、流感等传染病防控中的应用。
第七章介绍了免疫学在肿瘤免疫疗法中的应用。
肿瘤免疫和免疫治疗Treg
J Immunol. 2009, 182(3):1449-1459
发现了一种具有免疫佐剂样作用的新型热休克蛋白(HSP70L1)
Blood. 2004；103:1747-54
CEA576-669 Ova Hsp70L1 Hsp70L1
Cancer Res, 2005; 65: 4947-54
MHC-Ⅰ epitope CD8+ T cell TcR CD91
直接接触对效应T细胞的抑制作用（Immunity.
2004 ;20:107-18 ）
Treg对NK细胞的抑制
Treg对NKT细胞的抑制
2005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生
在肿瘤局部且逆转这种抑制作用即使对于晚 期肿瘤也具有治疗作用（J Exp Med，2005， 201：77991）
2002.5
2004.2 2004.11 2008.12
获得SFDA I 期临床试验批文
完成I期临床研究，上报SFDA， 申请II期临床研究 获得SFDA II期临床研究批文 （2004L03745） 完成155例临床研究、统计分析、 资料总结、临床药理基地现场核 查，上报SFDA申请III期临床研究
1. 如何发现或寻找重要的肿瘤抗原？ 2. 有哪些肿瘤抗原？对肿瘤的诊治有何 价值？
肿瘤抗原研究进展
寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了 快速发展 越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得 到了应用
寻找和发现新型肿瘤抗原的技术
1. Autologous Typing： 基本原理：患者血清通过补体介导杀 伤肿瘤细胞 最早采用的方法（PNAS，1978）
肿瘤细胞产生的HSP能通过诱导肿瘤细胞产生趋化 因子并活化树突状细胞而启动抗肿瘤免疫
肿瘤生长与转移中的免疫学问题_曹雪涛
1 髓 样 抑 制 性 细 胞 ( m yeloid suppressor cells, M SC)
髓样细胞和免疫抑制 之间的相关性研 究始与 19世纪 80年代, 几个研究小组发 现一群细胞命名 为自然抑制细胞 ( natura l suppressor cells) , 这群细胞 不同于 T 淋巴细胞和 NK 细胞, 能够抑制荷瘤小鼠 或新生儿骨髓组织的成熟早期及成年小鼠骨髓组织 手术后的免疫反应性。在肿瘤患者或荷瘤小鼠的骨 髓、血液、淋巴器官和肿瘤浸 润部位累积着 大量的 G r1+ /CD 11b+ 髓样细胞, 这群细胞与肿瘤的发展密 切相关, 能够诱导肿瘤特异性和非特异性的 T 细胞 的失能, 称为 M SC。高水平的 M SC广泛分布在各种 肿瘤中, 具有很强的免疫抑制作用 [ 1 - 5 ] 。M SC 数量 的增加与肿瘤的负荷并行, 可以作为肿瘤发展的一 个间接指标。 1. 1 肿瘤通过释放 TDF s诱导 M SC 产生并维持其 免疫负向调控作用
肿瘤分子靶向药物临床应用进展PPT课件
伊马替尼应用前
伊马替尼
阻断 ATP 结合
信号转导通路受抑制
细胞膜
ATP 结合受体激酶部分
c-kit的配体为干细胞生长因子
临床适应症
1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的患者； 2）用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。
FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体
商品名 靶的 抗体类型 适应症
阿伦单抗 CD52 人源化、非偶联物 慢性粒细胞白血病贝伐珠单抗 VEGFR 人源化、非偶联物 结直肠癌、非鳞型 NSCLC和乳腺癌 西妥昔单抗 EGFR 嵌合型、非偶联物 结直肠癌、头颈部肿瘤 奥吉珠单抗 CD33 人源化卡利霉素偶联物 急性骨髓性白血病 钇90-替伊莫单抗 CD20 鼠源性、钇90偶联物 非何杰金淋巴瘤 帕尼目单抗 EGFR 人型、非偶联物 结直肠癌 利妥昔单抗 CD20 嵌合型、非偶联物 非何杰金淋巴瘤、类风湿性关节炎 碘131-托西莫单抗 CD20 鼠源性、碘131偶联物 非何杰金淋巴瘤 曲妥珠单抗 HER-2 人源化、非偶联物 HER-2过表达的乳腺癌
高表达通常与以下有关: 浸润 转移 疾病晚期 预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒
理想的靶向抗肿瘤药物
与靶分子高特异性结合 与靶分子结合时呈高亲合力 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期 与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应
具有生物相关性
在重要的器官和组织中无明显表达
是一种对恶性表型非常重要的大分子
能在临床标本中重复检测
与临床结果具有明显相关性
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年份：
死亡人数：
1945
1984
1989
2001
2007
2011
24
17
41
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Kannan JA, Epstein TG. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:381-388 17
波兰SCIT的药物经济学研究
• 79例花粉过敏者（17-59岁）接受SCIT治疗达3年 • 从社会角度观察使用SCIT治疗过敏性鼻炎及伴发的过敏性疾病之 前和之后的直接年费用（包括药物治疗和医生门诊的费用）
过敏性疾病患病率逐年增加，社会经济负担增高
％
成都市哮喘儿童约7万 1年直接经济损失高达 3.5亿元
％～29％，我国1990年儿童哮喘患病率 0.91％，2000年增长至1.5
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李兰等，成都市城区儿童哮喘流行病学调查的社会卫生经济学分析。四川医学2011年9月第32卷(第9期)
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SIT的疗效已被大量研究证实
疗程：3-5年，症状减轻或消失后1-2年停药
复发再次治疗：延长 维持治疗1年无效：停药
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免疫治疗方案（阿罗格初始治疗）
常规方案 高敏方案
普通敏感患者治疗从1级的最低剂量开始， 高度敏感患者治疗从0级的最低剂量开始，剂 初始治疗最快需要4个月 ppt课件 量递增更加谨慎，初始治疗最快需要6个月 20
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结论
• 国内外研究表明，SIT疗效优于药物治疗 • 药物经济学研究均证实SIT（无论SLIT还是SCIT）的成本高效益 • 目前有关SCIT和SLIT对比的药物经济学研究尚少，有待更多数据证实