药物化学17新药设计与开发介绍PPT课件

剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度
药物与靶点相互作用
药剂相 药代动力相 药效相
效应
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(二) 理化性质对药效的影响
❖ 口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在 运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的 细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。
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10Biblioteka 17.1.2 药物的化学结构与药效关系
为什么要进行构效关系研究
不同化学结构的药物 ？ 不同的药理作用
有细微差别的同一 ？ 不同强弱的药效 化学结构的药物
构效关系 的研究
同一作用类型的药物？ 药效强弱无明显差异 具有不同化学结构
认识药物与机体的作用规律。
进行构效关系研究的意义
发现新药。
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2、解离度对药效的影响
有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。
药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离 子，以离子型起作用。
药物作用的生物靶点
受体 52%
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酶 22%
离子通 道6%
核酸 3%
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❖ 不同靶点的药物设计都有各自的独特方法。 ❖ 以受体为靶点的药物，可分为受体的激动剂和拮
抗剂；
❖ 以酶为靶点的药物，常常是酶抑制剂； ❖ 作用于离子通道的药物，则可设计为钠、钾和钙
离子通道的激动剂或阻断剂。
❖ 。。。
第四阶段
新药申请 （New Drug Application,N
DA）
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新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期
Ⅰ期 通常在健康志愿者 身上进行初步临床 药理学及人体安全 评价试验，观察人 体对新药的耐受程 度，不进行疗效评 价。
Ⅱ期 在患者身上进行的 临床试验。对新药 有效性及安全性作 出初步评价，推荐 临床给药剂量。
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17.2 药物发现的四个阶段
第一阶段
靶点的识 别和选择
第二阶段
靶分子的 优化
第三阶段
先导化合 物的发现
第四阶段
先导化合 物的优化
药理学范畴
药物化学内容
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17.2.1 药物的作用靶点
• 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作。靶分 子的优化是对靶分子的结构、配基的结合部位、结合 强度以及所产生的功能等所进行的研究。
Ⅲ期 是大规模的多中心 临床试验。应遵循 随机对照原则，进 一步确定药物的疗 效，监测药物的不 良反应。
Ⅳ期 是新药上市后监测。
注意罕见不良反应。
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17.1.2 新药研发涉及的学科 ❖ 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行。
基因组 生物信息学
数学 统计学
分子生物学 结构生物学
药物设计学
水溶性
固体药物
药物水溶液
崩解、溶解
生物膜
药物溶液（血浆）
脂溶性
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脂水分配系数P(lgP)
非极性部分：烃基，卤素，碳链和脂环
P=C Cw o
分子极性和极性基团 形成氢键的能力
晶格能
分子的结构取代基对脂水分配系数的影响
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改变药物的结构，可改变其脂溶性（易透过血脑屏 障达有效浓度），从而改变了药物的作用，或 影响了药 效的强弱。
临床试验
I期
II期
III期
20 – 100 志愿 者
5 Co5m个po化un合d物s
100 – 500 志 愿者
6年
$414.7M
$858.8M
1,000 – 5,000 志愿者
FDA 审核
批准后的承诺
1个经 FDA批 准的药
物
2年
2年
$120.6M
2003 研发费用；根据34个成员国得出数据的平均值
❖ 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其 成为可上市的药物。
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17.1.1 新药研究和开发的过程
第一阶段 药物的发现： 先导化合物的
发现和优化
第二阶段 新药的前期开 发研究：临床 前各类研究（ 药效学、药代 学、毒理学评
价）
第三阶段 新药的后期开 发研究：新药
的临床研究 （Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期临床研究）
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17.1.2.1 药物作用的体内过程
(一) 药物产生药效的决定因素
1、药剂相、药代动力学相的影响: 药物必须以一 定浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（阈 浓度） 2、药效相的影响: 在作用部位与受体形成复合物， 产生生物化学，生物物理变化。
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药物作用的三个重要相 给药剂量
药物化学 有机药物化学
计算机科学 计算化学
分子药理学 一般药理学
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17.1.3 新药研发的特点
❖ 投资高 ❖ 周期长 ❖ 风险高 ❖ 利润高 ❖ 竞争激烈
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新药研发的费用
药物发现
临床前
10,000
个 化合物
250 个 化合物
5年
1.5年
$323.5M
IND 提交 NDA 提交
第17章 新药设计与开发
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17.1 概述
❖药物化学的根本任务 ——研究和开发新药
新药
❖新药系指我国未生产过的药品。新药 分为中药、化学药品和生物药品（新 药审批办法）
❖ 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子， 即新化学实体（new chemical entities,NCE）。
以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药
物的有效浓度，从而影响活性。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。
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必须具有
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1、溶解度、分配系数对药效的影响
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根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为 以下两类：
药物
非特异性结构药物（少数）（Structurally Nonspecific Drug) 与化学结构关系较少，主要受理化性质影响
特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug)
活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互 作用有关
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特异性结构药物发挥药效的本质： 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋 白质） 药物与受体的结构互补，可结合成复合物； 药物或拟似天然的底物产生效应，或拮抗天然的底物
二者区别的本质
非特异性结构药物 不与受体结合
特异性结构药物 与受体结合
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