对羟基苯丙酮的合成
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Vol.41No.1(2010)
ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY 对羟基苯丙酮的合成
王立平陈凯刘浪吴毅梁伍李鸿波
(西南科技大学材料科学与工程学院,四川绵阳621010)
摘
要:以苯酚和丙酰氯为原料,经酯化、Fries 重排合成对羟基苯丙酮。考察了Fries 重排中BF 3·
H 2O 用量、温度和时间对产物收率的影响,确定了较佳的工艺条件,总收率为86.5%。产品和中间体经1
H NMR 和MS 确证。
关键词:对羟基苯丙酮;利托君;Fries 重排;合成
收稿日期:2009-07-21
作者简介:王立平(1982-),女,满族,河北省唐山市人,硕士,从事药物及中间体的合成研究。
利托君,又称羟苄羟麻黄碱,是一种β2肾上腺素受体激动剂,可激动子宫平滑肌的β2受体,抑制子宫平滑肌收缩,减少子宫活动从而延长妊娠期,是一种治疗抗早产较为有效的药物,临床上常用于妊娠20周以上的孕妇抗早产治疗。
对羟基苯丙酮(1)是制备利托君的关键中间体[1]
。
(1)的合成主要有以下三种方法,①以苯酚和丙酰氯
为原料,经Friedel-Crafts 反应生成对羟基苯丙酮[2-3],此方法虽然可一步得到目标产物,但是收率比较低,仅50%,并且AlCl 3的量是丙酰氯的2倍。②以苯酚和丙酸为原料,经Nencki 反应生成对羟基苯丙酮[4],丙酸的反应活性比较低,收率未见报道。③以丙酸苯酯为原料,以AlCl 3为催化剂进行Fries 重排生成对羟基苯丙酮[5],但文献收率仅为34%~39%,并且采用毒性大的硝基苯为溶剂。
Fries 重排在工业上广泛应用,目前苯酯Fries
重排的文献[7-10]主要探讨催化剂类型对重排产物中邻/对位产物比例的影响。为提高转化收率、寻找更加温和的反应条件及降低成本,本文以苯酚和丙酰氯为原料,经酯化、Fries 重排合成对羟基苯丙酮,Fries 重排中BF 3·H 2O 既作催化剂又作溶剂,合成路线如图1:
1实验部分
1.1仪器与试剂
瑞士Bruker Avance 600MHz 型核磁共振波谱仪(CDCl 3为溶剂,TMS 内标);美国Finnigan MAT
4510型质谱仪。
BF 3·H 2O 合成方法:将BF 3通入36g 冷水中,
直到重量增加134g ,停止通BF 3,将溶液置于冰箱
冷藏待用。其余试剂均为化学纯。
1.2实验方法
1.2.1丙酸苯酯的合成
在装配有搅拌器、滴液漏斗、冷凝管的三口瓶中,加入苯酚(30.0g,0.3mol),三乙胺(38.7g,0.4
mmol),二氯甲烷(50mL),室温搅拌,缓慢滴加丙酰
氯(35.4g,0.4mmol)的二氯甲烷溶液,约4h 滴加完毕,继续搅拌10h 反应完毕。将反应液倒入水中,搅拌,用CH 2Cl 2(20mL ×2)萃取,合并有机层,水洗至中性,无水Na 2SO 4干燥。抽滤减压蒸除溶剂,得无色液体44.4g ,收率92.7%。1H NMR δ:1.25(t,3H),2.56(q,2H),7.07(d,2H),7.20(t,1H),7.35(t,2H)。MS(m/z):150+。
1.2.2对羟基苯丙酮的合成
在装配有搅拌器、冷凝管的三口瓶中,加入BF 3·H 2O(1290.0g,15.0mol),丙酸苯酯(40.0g,0.3mol),升温至80℃,保温反应1h ,冷至室温,反应液倒入冰水(100mL)中,用CH 2Cl 2(25mL ×2)萃取,合并有机层,依次用10%Na 2CO 3溶液、饱和食盐水洗至中性,无水Na 2SO 4干燥,抽滤减压蒸除溶剂得白色粉末1.9g ,收率93.3%。1H NMR δ: 1.21(t,3H), 2.95
图1对羟基苯丙酮的合成路线
文章编号:1006-4184(2010)01-0018-02
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2010年第41卷第1期《浙江化工》
Synthesis of p-Hydroxypropiophenone
WANG Li-ping,CHEN Kai,LIU Lang,WU Yi,LIANG Wu,LI Hong-bo
(College of Material Science and Engineering,Southwest University of Science and Technology,Mianyang
621010,China)Abstract:p -Hydroxypropiophenone was synthesized from phenol and propionyl chloride by esterification and Fries rearrangement reaction.The effects of the amount of BF 3·H 2O,temperature and reaction time on the yield of the product were studied.The optimized conditions were confirmed.The overall of the product was 86.5%.The structures of the product and intermediate were characterized by 1H NMR and MS.
Key words:p-hydroxypropiophenone;ritodrine;Fries rearrangement;synthesis
(q,2H),6.86(d,2H),7.91(d,2H)。MS(m/z):150+。
2结果与讨论
2.1BF 3·H 2O 用量对收率的影响
温度为80℃,时间为60min 时,BF 3·H 2O 用量对产物收率的影响见表1。
Fries 重排中有邻位和对位产物生成,实验发现,
当酯的用量确定,随着BF 3·H 2O 用量增加,对位产物收率呈上升趋势,当n(BF 3·H 2O)/n(丙酸苯酯)超过
30:1时,收率明显增加;当n(BF 3·H 2O)/n(丙酸苯酯)
超过50:1时对位产物收率变化不明显。因此BF 3·
H 2O 用量控制n(BF 3·H 2O)/n(丙酸苯酯)=50:1较合适。
2.2反应温度对收率的影响
当n(BF 3·H 2O)/n(丙酸苯酯)为50:1,反应时间为
60min 时,考察温度对收率的影响,结果见表2。
从表2可知,温度低于80℃时,收率较低;当温度超过80℃时,副产物邻羟基苯丙酮的含量增加,故最佳反应温度为80℃。
2.3反应时间对收率的影响
温度为80℃,其他操作按照1.2.2所述,考察反应时间对Fries 重排的影响。
由表3可知,反应时间在60min 以下时,反应收率较低;当时间超过60min 时,收率变化不大,从能耗角度考虑,因此时间选定为60min 。
3结论
以苯酚和丙酰氯为原料,经酯化、Fries 重排合成对羟基苯丙酮,总收率为86.5%。Fries 重排在反应时间60min ,反应温度80℃,n(BF 3·H 2O)/n(丙酸苯酯)=50:1时,对羟基苯丙酮收率达到93.3%。该合成工艺操作简便,原料易得。
参考文献:
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表1BF 3·H 2O 用量对收率的影响
Table 1Effect of the amount of BF 3·H 2O on yield
n(丙酸苯酯)/n(BF 3·H 2O)
1:151:301:451:501:601:70收率/%
32.7
40.6
72.4
93.3
94.094.0
表2温度对收率的影响
Table 2Effect of temperatures on yield
温度/℃60708090100收率/%
69.9
81.7
93.3
88.5
76.2
表3反应时间对收率的影响
Table 3Effect of reaction time on yield
时间/min 153045607590收率/%
70.8
79.4
86.5
93.3
94.0
94.5
19--