白蛋白超负荷通过CHOP依赖途径
内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用
内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用庞欣欣１ 邢玉凤２ 彭紫凝２ 张雅歌２ 石秀杰２ 韩佳瑞１，２，△（１河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）肾病科，郑州４５０００２；２河南中医药大学第二临床医学院，郑州４５００４６）摘要 内质网应激和自噬是维持细胞内环境稳态的重要方式。
研究表明，糖尿病肾病中多种刺激因素可以导致内质网应激和自噬的激活，这两者之间存在复杂的交互作用，可能在糖尿病肾病进展中发挥重要作用。
一般情况下，轻微刺激使内质网应激与自噬适度激活协同发挥对肾脏细胞的保护作用。
当刺激因素不能被有效缓解时，内质网应激与自噬之间的交互作用由协调保护性，变为失衡破坏性，进一步推动糖尿病肾病病程进展，这可能是糖尿病肾病未来治疗的新靶点。
本文主要针对近年来内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用机制及研究进展做一综述。
关键词 糖尿病肾病；内质网应激；自噬；交互作用中图分类号 Ｒ５８７ 糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）是糖尿病主要的微血管并发症之一，以蛋白尿、高血糖、肾功能下降为主要临床表现，病理上可见到系膜增生、肾小球硬化、肾小管间质纤维化等改变［１］。
ＤＫＤ发病机制复杂，目前认为主要与糖代谢紊乱、炎症因子、氧化应激、遗传因素等有关［２］。
临床上治疗困难，多数患者不可避免地进展为终末期肾脏病，需要透析治疗［３］。
因此糖尿病肾病的发病机制以及干预靶点仍需进一步探讨。
近年研究发现，内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕ ｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）与自噬被证实参与了ＤＫＤ的发病。
目前ＥＲＳ与自噬在ＤＫＤ中的具体作用和机制仍不完全清楚，存在争议。
此外，两者之间还存在着复杂地相互调控关系［４］，其交互作用在ＤＫＤ发病以及进展中可能发挥重要作用，有望成为ＤＫＤ新的治疗靶点。
本文主要针对近年来ＥＲＳ与自噬交互作用在ＤＫＤ发病中作用机制的研究进展做一综述。
chop蛋白
chop蛋白1. 简介chop蛋白，也被称为C/EBP-homologous protein（CHOP），是一种转录因子，属于basic leucine zipper（bZIP）家族。
它在哺乳动物细胞中广泛表达，并在应激情况下起关键作用。
在研究中，chop蛋白经常被用作细胞应激反应的指标，对于我们理解细胞应激和细胞死亡具有重要意义。
2. 结构chop蛋白的基因位于人类基因组的9q22.3位置，包含3个外显子和2个内含子。
该基因编码其中一个重要的亚型，该亚型包含347个氨基酸残基。
chop蛋白的结构包含一个N端的转录激活域（TA），一个C末端的bZIP结构域，以及一个一次性磷酸化位点。
3. 功能chop蛋白在细胞应激中扮演着重要角色。
它的表达受到多种应激因子的诱导，例如内质网应激、氧化应激和细胞缺氧等。
chop蛋白的表达可被一系列信号通路调控，如p38MAPK、JNK、ERK和PERK等。
传统上，chop蛋白被视为在应激条件下抑制转录的转录因子。
它可以与其他蛋白相互作用，如CCAAT / enhancer-binding protein（C/EBP）家族和C/EBP-homologous protein（CHOP）家族中的其他成员。
这些相互作用可能会改变基因表达，导致细胞应激和凋亡等生理过程。
4. 作用机制chop蛋白的作用机制仍在研究中。
一个重要的作用机制是chop蛋白通过直接或间接调节其他基因的表达来参与细胞应激反应。
它可以通过与DNA结合，在某些基因的启动子区域中结合并抑制转录复合物的形成。
此外，chop蛋白还可以调节一些关键蛋白的表达，如Bcl-2家族成员（负调节因子）、Akt（正调节因子）等。
这些蛋白的表达变化可以进一步影响细胞的存活或凋亡。
5. 与疾病的关联由于chop蛋白在细胞应激和细胞死亡中的重要作用，它与多种疾病的发生和发展有关。
例如，许多炎症性疾病、心血管疾病和癌症等都与chop蛋白的表达异常相关。
蛋白质降解与代谢调控
蛋白质降解与代谢调控蛋白质是生物体内最为重要的分子之一，它们在细胞的结构和功能中起着关键作用。
为了保持细胞内环境的稳定，蛋白质需要不断地进行降解和代谢调控。
本文将探讨蛋白质的降解过程以及细胞对其进行的调控机制。
一、蛋白质降解的路径蛋白质降解的主要途径包括泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬。
UPS是最为常见的蛋白质降解通路，它通过泛素化和蛋白酶体的参与，在细胞中寻找并分解异常或过量的蛋白质。
自噬则是细胞内的一种保护机制，从细胞器到蛋白质都可以通过自噬途径被降解。
二、蛋白质降解的调控机制1. 泛素化过程泛素化是UPS中的第一步，它通过泛素激活酶（E1）、泛素结合蛋白（E2）和泛素连接酶（E3）的协同作用，将泛素共价结合在目标蛋白上。
这个过程需要多个酶的参与，其中泛素连接酶的种类众多，可以选择性地与特定的底物结合，从而实现蛋白质的选择性降解。
2. 蛋白酶体的功能与调控蛋白酶体是含有多种蛋白酶的亚细胞结构，在蛋白质降解中起到关键作用。
它具有选择性地降解多种异常蛋白质，并参与细胞信号传导、细胞周期和应激适应等生物学过程。
蛋白酶体的功能受到多种机制的调控，包括蛋白酶体的形成、酶的激活和抑制等。
3. 自噬的调节自噬是一种通过自身产生的双层膜体（自噬体）对细胞成分进行降解的过程。
自噬具有重要的生理功能，包括养分供应、细胞存活和细胞死亡等。
自噬的调节主要通过自噬相关基因（Atg）的表达和相互作用来实现，其中Atg1和Atg8是自噬过程的关键因子。
4. 其他调控机制除了泛素-蛋白酶体系统和自噬外，还有其他调控蛋白质降解的机制，如泛素样修饰和蛋白酶介导的非泛素降解等。
这些机制对于特定蛋白质或特定生理情境下的降解起到重要的作用，进一步丰富了细胞对于蛋白质降解的调控方式。
三、蛋白质降解与疾病关系蛋白质降解的异常调控与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，蛋白质过量降解可引起肌肉萎缩和肌肉废弃等肌肉疾病；蛋白质降解功能异常与肿瘤的发生和进展有关；蛋白质酶体功能障碍与神经退行性疾病如帕金森病和亨廷顿舞蹈症等有关。
高良姜素抗肿瘤作用机制的研究进展
高良姜素抗肿瘤作用机制的研究进展陈郑;哈文波【摘要】高良姜素是一种黄酮类化合物,具有多种药理学作用,其中显著的抗肿瘤作用成为目前的研究热点.高良姜素能够干预周期蛋白及其周期蛋白依赖性激酶等表达而抑制肿瘤细胞增殖,还可通过线粒体及内质网凋亡通路诱导肿瘤细胞凋亡,并能抑制黏着斑激酶的表达和上皮间质转化进而抑制肿瘤细胞侵袭和转移.另外,高良姜素还能下调抗凋亡蛋白表达从而增加耐药肿瘤的化疗敏感性.%Galangin is a kind of flavonoids with many kinds of pharmacological action,among which the significant anti-tumor effect has become the hot research topic.Galangin can inhibit tumor cell proliferation not only by intervening cyclin and cyclin dependent kinase expression and inducing apoptosis through the mitochondria and endoplasmic reticulum apoptotic pathways,but also with the function of inhibiting tumor cell invasion and metastasis by inducing focal adhesion kinase and epithelial-mesenchymal transition.In addition,galangin can downregulate the expression of anti-apoptotic protein to increase the chemosensitivity of drug-resistant tumors.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)009【总页数】5页(P1752-1756)【关键词】高良姜素;抗肿瘤;细胞凋亡【作者】陈郑;哈文波【作者单位】哈尔滨医科大学附属第五医院神经外科,黑龙江大庆 163316;哈尔滨医科大学附属第五医院神经外科,黑龙江大庆 163316【正文语种】中文【中图分类】R285高良姜素是一种黄酮类化合物，又称为高良姜黄素，3,5,7-三羟基黄酮，分子式C15H10O5，分子量为270.24，主要从姜科植物高良姜(alpinia officinarum hance)的根中提取，其在蜂胶中含量也很丰富，在亚洲地区作为一种香料和中草药用于治疗多种疾病已有几百年的历史[1]。
危重症中白蛋白的应用ppt课件
研究共纳入654例病人，手术方式包括:胃癌根治术、结(直)肠癌根治术、脾切除术、肝切除术、胰体尾切除术等。结果显示，6%羟乙基淀粉 (130/0.4)组与20%白蛋白组在术后28天手术并发症、ICU停留时间、术后住院时间、机械通气时间等主要观察指标方面均无显著差异，而在药物经济学上，6%羟乙基淀粉(130/0.4)组的治疗费用仅为白蛋白组的1/5。
*ห้องสมุดไป่ตู้
血清白蛋白的功能是： （ 1 ）维持血浆胶体渗透压，血管内的白蛋白，产生约 80% 的血浆胶体渗透压（ 27mmHg ）。 （ 2 ）转运血中各种物质：内源性的如胆红素、脂肪酸等，外源性的包括各种药物，低白蛋白血症时，这些药物的代谢动力学将发生改变。
*
很多临床观察提示不论是急性或慢性疾病，血清白蛋白水平的降低往往预示着病人的预后不良。一项队列研究的系统回顾数据显示，血清白蛋白水平每下降2.5 g/L，病人发生死亡的风险会增加24%~56%。从某种程度上说，血清白蛋白水平被作为判断预后的一个指标。
*
这些争论其实反映了某些临床医师的一种心态，人血白蛋白用于重症创伤患者已有半个多世纪的历史，但新近分析结果显示其应用却使相对死亡危险性增加，难道我们一贯采取的治疗是错误的？难道对于低白蛋白血症患者补充白蛋白是错误的？这的确有些让人难解接受。历史往往有其重复性。
*
1990年以前，许多临床医生并不相信那些显示在心肌梗塞后，预防性使用抗心律失常药物会增加死亡率的结论，直到这个事实被CAST试验肯定。10 余年过去了，由于观念更新而摒弃使用这些药物在美国所避免病人过早死亡的人数，超过越南战争中死亡的美国士兵。平息争论最好的方式就是用像CAST试验一样设计良好、充分有力的对照试验来解答是否纠正低蛋白血症是有益的问题，提出补充疗法的真正合理机制。
血液透析知识试题
血液透析知识试题69血液透析知识试题；一、名词解释；1、CPR：即心肺复苏，是指各种原因所致的呼吸，；2、低蛋白饮食：是一种限制蛋白质供应量的饮食；3、单纯超滤：是通过对流转运机制，采用容量控制或；4、干体重：患者无水肿、无组织间隙及血管内水分潴；5、失衡综合征：是指在透析中或透析完毕后不久〔一；--6、代谢性酸中毒：以血浆【HCO3】原发性减；正常者称为代偿性代酸；7、诱导期血液透析知识试题一、名词解释1、CPR：即心肺复苏，是指各种原因所致的呼吸，循环突然停顿而采取的有效的关键性的抢救措施。
其目的在于恢复机体有效的气体交换和血液循环，到达整个机体生命活动及功能恢复正常。
2、低蛋白饮食：是一种限制蛋白质供应量的饮食。
一般用于急性肾炎，尿毒症，肝功能衰竭的病人。
每日蛋白质供应量约为每公斤体重，总量根据病情一般限制在20--40克〔包括动植物蛋白〕，在限量范围内要求适中选用优质蛋白，如牛奶、鸡蛋、瘦肉等。
3、单纯超滤：是通过对流转运机制，采用容量控制或压力控制，经过透析器或血滤器的半透膜等渗的从血中除去水分的一种治疗方法。
4、干体重：患者无水肿、无组织间隙及血管内水分潴留状态下，液体平衡时的净体重。
〔临床定义：是HD患者在透析过程中不出现病症及低血压所能耐受的最低体重〕5、失衡综合征：是指在透析中或透析完毕后不久〔一般24小时内〕出现的以神经系统病症为主的综合征，主要表现为头痛、恶心、呕吐、血压升高，肌肉痉挛，嗜睡，行为异常，严重者出现惊厥、癫痫样发作，甚至昏迷、死亡。
--6、代谢性酸中毒：以血浆【HCO3】原发性减少和PH降低为特征的酸碱平衡紊乱类型。
仅有【HCO3】轻度降低而PH正常者称为代偿性代酸。
7、诱导期透析:指患者开场血液透析的最初一段时间的透析，即患者从未经血液透析的明显尿毒病症态过渡到平稳透析的透析阶段。
8、血液灌流：是将患者血液引入装有吸附剂的灌流器中，通过吸附剂的吸附作用，消除外源性或内源性毒素，将净化后的血液回输体内的一种血液净化方法。
蛋白尿在慢性肾脏病进展中的新认识
3.2 蛋白尿与补体激活 蛋白尿可以激活肾小管腔内的补体[26]，并且
在蛋白尿性肾病模型中，抑制补体或缺乏补体成 分具有抗纤维化作用[27]，表明补体激活可导致肾 小管间质损伤。
补体过敏毒素C3a是肾小球和肾小管间质损伤 的重要介质，可诱导PTEC向上皮间充质转化[28]。 而上皮间充质转化可直接促进肾小管间质纤维化 中成纤维细胞的积累[29]，这可能是导致肾纤维化 的重要机制。
CKD进展中的作用，对延缓CKD进展及研究CKD
收稿日期 (Date of reception)：2020–04–28 通信作者 (Corresponding author)：吴红赤，Email: 2674724077@ 基金项目 (Foundation item)：黑龙江省教育厅科学技术研究项目 (12541264)。This work was supported by the Science and Technology Research Project of Heilongjiang Department of Education, China (12541264).
1406
治疗新靶点至关重要。
糖尿病肾病足细胞损伤机制的研究进展
糖尿病肾病足细胞损伤机制的研究进展王娜; 邹大威【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)020【总页数】6页(P4087-4092)【关键词】糖尿病肾病; 足细胞损伤; 氧化应激; 微RNA; 自噬【作者】王娜; 邹大威【作者单位】首都医科大学北京100069; 首都医科大学中医药学院北京100069【正文语种】中文【中图分类】R692.6糖尿病肾病是糖尿病的慢性微血管并发症之一。
在我国，30%～50%的糖尿病患者合并有肾病[1]。
早期糖尿病肾病的特征是微量白蛋白尿,并逐步进展至大量白蛋白尿，以及血清肌酐和尿素氮水平升高，最终进展为肾衰竭。
患者一旦发生肾衰竭则需要行透析或肾移植治疗。
临床上，有效的干预措施能防止或延缓糖尿病肾病的进展，因此研究糖尿病肾病的发病机制是极为必要的。
研究表明，肾小球滤过屏障的组分之一——足细胞数量减少、结构或功能完整性破坏与蛋白尿的产生存在相关性[2]。
因此，研究足细胞的损伤机制可能为糖尿病肾病的干预治疗提供新思路。
现就糖尿病肾病中足细胞损伤的机制进行综述。
1 氧化应激早在2001年，Brownlee[3]就提出氧化应激是糖尿病及其并发症的共同病机。
在高糖刺激下，细胞会生成大量晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)，并在细胞内部不断聚积。
在AGEs产生过程中，线粒体还会释放大量的活性氧类(reactive oxygen species,ROS)，过量的ROS打破机体氧化体系与抗氧化体系的平衡，损伤细胞。
氧化应激可直接导致足细胞凋亡，或通过重排肌动蛋白、增加内皮素-1合成、改变微血管通透性最终导致足细胞损伤。
1.1 氧化应激直接导致足细胞凋亡细胞色素C从线粒体转移至细胞质是细胞凋亡的关键步骤[4]。
ROS可通过氧化心磷脂，降低心磷脂对细胞色素C的亲和力，促进细胞色素C与线粒体内膜分离，并释放至细胞质。
医学生物化学知识点总结
医学生物化学知识点总结医学生物化学是医学专业中的一门重要课程，它研究人体生命过程与生物分子之间的相互关系。
本文将就医学生物化学的若干知识点进行总结，以便读者深入理解该领域的重要概念和原理。
一、生物大分子的基本特征生物大分子包括蛋白质、核酸、多糖和脂类等。
它们都具有一定的结构特点和功能，其中蛋白质是最为复杂的一类大分子。
蛋白质由氨基酸组成，可以通过肽键连接在一起形成多肽链。
其功能多样，包括酶促反应、结构支持和信号传导等。
二、酶促反应与酶动力学酶是生物体内催化反应的生物催化剂，它能够加速反应速率并降低活化能。
酶的活性受到温度、pH值和底物浓度等因素的影响。
酶动力学研究酶催化速率与底物浓度之间的关系，包括酶动力学参数的测定和酶反应的速率方程等。
三、生物能量代谢与三大能量物质生物体内的能量代谢主要依赖于三大能量物质：葡萄糖、脂肪和蛋白质。
葡萄糖通过糖酵解和三羧酸循环产生三磷酸腺苷（ATP）作为细胞内的能量储备。
脂肪是最有效的能量储存物质，而蛋白质则在特定情况下被分解为氨基酸，供能使用。
四、核酸结构与遗传信息传递核酸是遗传信息的存储和传递分子，包括DNA和RNA。
DNA是双螺旋结构，由一条脱氧核糖核苷酸链和一条互补的链组成。
RNA分为信使RNA、核糖体RNA和转运RNA等多种类型，它们参与到蛋白质的合成过程中。
五、生物膜与细胞信号传导生物膜是细胞内外的分隔膜，具有选择性通透性。
磷脂是构成细胞膜的主要成分，它们通过疏水作用形成脂双层结构。
细胞信号传导则通过细胞膜上的受体、信号转导分子和效应器等组成的信号转导通路实现。
六、酸碱平衡与血液酸碱平衡调节酸碱平衡是维持机体内部环境稳定的重要生理过程，主要通过呼吸系统和肾脏来调节。
在血液中，酸碱平衡主要通过碳酸氢根离子和碳酸根离子之间的平衡来实现，而呼吸酸中毒和代谢性碱中毒则是常见的酸碱平衡紊乱疾病。
总结：通过对医学生物化学的知识点进行梳理和总结，我们深入了解了生物大分子的特征、酶促反应与酶动力学、生物能量代谢、核酸结构与遗传信息传递、生物膜与细胞信号传导以及酸碱平衡等内容。
内质网应激在糖尿病及糖尿病肾病中的研究进展
内质网应激在糖尿病及糖尿病肾病中的研究进展魏静【摘要】内质网是控制蛋白质量的场所.大量的病理生理因素扰乱了内质网的功能,引起了内质网稳态的失调,导致内质网应激(ERS).ERS主要由3条信号通路构成,适度的ERS能增强细胞的存活能力,过长、过强的ERS则会诱导细胞凋亡.1型糖尿病、2型糖尿病及耱尿病肾病(DN)中不同因素均可导致ERS,ERS通路的激活在这3种疾病的发生、发展过程中发挥着重要的作用,这或许会成为糖尿病及DN治疗的新思路.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)023【总页数】4页(P4314-4317)【关键词】内质网应激;细胞凋亡;糖尿病;糖尿病肾病【作者】魏静【作者单位】武装警察部队总医院肾内科,北京100039【正文语种】中文【中图分类】R587.1内质网是细胞内的一个精细的膜系统，对维持细胞内稳态起重要作用。
其基本生理功能包括蛋白质的合成转运、信号肽识别、糖基化修饰、钙离子的储存和调节及细胞内钙离子的再分布等[1]。
内质网提供了高保真质量控制系统以保证只有正确折叠的蛋白才可以被运输到内质网外[2]。
内质网的内稳态失衡即内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)[3]。
ERS的适应性反应可减少蛋白质的生物合成，增强内质网的降解功能，从而降低内质网负担，恢复内质网稳态，并继续保持细胞活性，而过长、过度的ERS则会损伤细胞甚至导致细胞凋亡。
ERS以这种方式在多变的环境和细胞状态下维持蛋白的完整。
现就ERS的主要通路及其在1型糖尿病、2型糖尿病及糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)中的研究进展予以综述。
1.1 由蛋白激酶R样内质网激酶(proteinkinase R-like ER kinase,PERK)介导的信号通路ERS中的双链RNA依赖PERK通路通过其eIF2a(eukaryotic initiation factor 2 alpha)亚基的磷酸化抑制蛋白翻译[4-5],继而减少蛋白产生,引起ERS的适度反应；PERK通路同样可导致翻译蛋白亚型的活化，诱导活化转录因子(activating transcription factor,ATF)4的表达增加，继而诱导抗氧化剂和氨基酸应答元件的激活[6-7]，最终导致促凋亡转录因子C/EBP同源蛋白(CCAAT enhancer binding protein homologous protein，CHOP)的表达，而CHOP是作为转录因子在细胞凋亡中起调节作用的，继而导致细胞凋亡。
Klotho与肾脏疾病
Klotho与肾脏疾病马振勇;田玖玲;刘克祥【摘要】Klotho基因是一种与衰老相关的基因,多种因素可调控其表达.Klotho通过基因表达,产生两种蛋白物质:一种是膜结合型蛋白,即膜结合受体;二种是分泌型蛋白,即体液调节因子.Klotho参与多种疾病的发生发展,Klotho基因对肾病、心血管疾病、癌症、高血压、神经系统疾病、代谢性疾病有重要意义.近年研究发现,Klotho与肾病关系密切,通过多种生物学功能保护肾脏.Klotho基因在急性肾损伤、高血压肾损害、糖尿病肾病、慢性肾脏病中起重要作用,且Klotho基因对慢性肾脏病的心血管损伤具有保护作用.研究证明,慢性肾脏病正是一种Klotho缺乏的状态,本文探讨Klotho对肾脏的保护作用.【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2017(039)020【总页数】4页(P3150-3153)【关键词】Klotho;急性肾损伤;高血压肾损害;糖尿病肾病;慢性肾脏病【作者】马振勇;田玖玲;刘克祥【作者单位】050800 河北省正定县,中国人民解放军白求恩国际和平医院256临床部;河北医科大学;050800 河北省正定县,中国人民解放军白求恩国际和平医院256临床部【正文语种】中文【中图分类】R692Klotho基因是一种与衰老相关的基因，是1997年日本人Kuro-o等在小鼠模型上发现的，Klotho 蛋白主要在肾脏及脑组织中脉络膜、甲状旁腺等组织中表达，尤其是肾皮质小管上皮细胞[1]。
大量研究证实，多种因素调控Klotho的表达。
通过基因表达，产生两种蛋白物质：一种是膜结合型蛋白，即膜结合受体；二种是分泌型蛋白，即体液调节因子，后者的表达明显高于前者。
Klotho 参与多种疾病的发生发展，Klotho基因对肾病、心血管疾病、癌症、高血压、神经系统疾病、代谢性疾病有重要意义。
Klotho基因缺陷可表现与慢性肾脏病、衰老相近的症状,如生长迟缓、生殖器官萎缩、免疫功能异常、骨质疏松、异位钙化、皮肤萎缩、动脉硬化、肺气肿、耳聋和角膜混浊、糖代谢异常等[2]。
蛋白质的穿膜运输
蛋白质的穿膜运输
蛋白质的穿膜运输是指通过细胞膜的物质转运，主要包括主动转运和被动转运两种方式。
主动转运需要消耗能量，而被动转运则不需要。
被动转运又可以分为简单扩散和协助扩散两种方式。
简单扩散是指物质顺浓度梯度转运，不需要载体蛋白的协助，而协助扩散则需要载体蛋白的协助。
主动转运和协助扩散都需要载体蛋白的参与，这些载体蛋白在细胞膜上形成通道或载体，帮助物质通过细胞膜的脂质双分子层。
此外，蛋白质也可以通过胞吞和胞吐作用进行穿膜运输。
胞吞作用是指细胞通过内陷作用将胞外物质摄入细胞内的过程，主要分为吞噬作用、胞饮作用和受体介导的胞吞作用等类型。
胞吐作用则是细胞内的物质通过细胞膜的出芽方式释放到细胞外的过程。
在穿膜运输过程中，蛋白质的运输需要经过跨膜运输蛋白的协助。
跨膜运输蛋白可以分为载体蛋白和通道蛋白两类。
载体蛋白可以与被转运物质结合，通过构象变化实现物质的跨膜转运，而通道蛋白则是通过形成特定的通道，让物质通过扩散作用实现跨膜转运。
总之，蛋白质的穿膜运输是一个复杂的过程，需要多种分子的参与和协调，以保证蛋白质在细胞内的正常功能和代谢。
内质网应激与血管内皮细胞凋亡的研究进展
内质网应激与血管内皮细胞凋亡的研究进展邱志凌;张军平;郭晓辰【摘要】内质网应激(ERS)凋亡途径是继死亡受体信号途径和线粒体途径后发现的一种新的细胞凋亡途径.虽然该途径早期通过激活未折叠蛋白反应使细胞内蛋白质合成暂停、内质网稳态恢复,起到细胞保护作用,但当机体诱导ERS的因素持续存在,ERS也将持续进行,并会触发C/EBP同源蛋白、c-JUN氨基末端激酶及caspase等通路诱导细胞凋亡.血管内皮细胞损伤及凋亡是各种疾病和病理生理过程的重要环节,大量研究表明,血管内皮细胞凋亡与ERS密切相关,通过干预ERS可以有效对抗其凋亡,起到保护血管内皮的作用.本文总结了ERS及其参与血管内皮细胞凋亡机制的研究进展.【期刊名称】《中国医学科学院学报》【年(卷),期】2014(036)001【总页数】6页(P102-107)【关键词】内质网应激;血管内皮细胞;凋亡;细胞保护;机制【作者】邱志凌;张军平;郭晓辰【作者单位】天津中医药大学研究生院,天津,300193;天津中医药大学第一附属医院心血管科,天津,300193;天津中医药大学第一附属医院心血管科,天津,300193【正文语种】中文【中图分类】R361+.3;R329.2+8血管内皮细胞组成了血管的第1道屏障，具有调节血流、参与物质交换、防止脂质渗漏、抑制血小板聚集及血栓形成等功能。
此外，血管内皮细胞还具有分泌功能，电镜下可见其具有高度发达的内质网，在新生血管内皮中尤为明显，这就决定了内皮细胞对诱发ERS的因素会更加敏感。
研究发现，由ERS引发的血管内皮细胞凋亡参与了各种由血管损伤引起的病理生理过程及相关疾病，如：动脉粥样硬化、糖尿病、缺血/再灌注损伤等，本文总结了ERS及其参与血管内皮细胞凋亡机制的研究进展。
UPRUPR是由分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein78，GRP78)/免疫球蛋白结合蛋白(binding immunoglobulin heavy chain protein，BIP)以及内质网上3种跨膜信号转导蛋白介导，这3种信号转导蛋白包括需肌醇酶 (inositol requiring kinase，IRE)1、RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶(PRKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)和激活转录因子 (activating transcription factor，ATF)6。
缺氧预处理减轻内质网应激所致的大鼠心肌微血管内皮细胞损伤
缺氧预处理减轻内质网应激所致的大鼠心肌微血管内皮细胞损伤武旭东;张振英;王晓礽;李玉珍;刘秀华【摘要】目的:研究缺氧预处理(hypoxic preconditioning,HPC)对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)所致的心肌微血管内皮细胞(microvascular endothelial cells,MVECs)损伤的影响.方法:以毒胡萝卜素(thapsigargin,TG)诱导大鼠心肌MVECs ERS,以乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)漏出和细胞凋亡率检测细胞损伤,phalloidin-FITC荧光染色和内质网染色分别观察细胞骨架和细胞内质网形态变化,双向电泳-质谱技术检测TG作用后内皮细胞蛋白质谱表达变化,Western blotting技术检测ERS相关的分子表达.结果:TG剂量依赖性诱导MVECs LDH漏出和细胞凋亡,并出现内质网应激分子钙网蛋白(calreticulin,CRT)和葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)表达上调；HPC减轻TG诱导的MVECs损伤,并可以抑制TG诱导的ERS相关分子的表达上调.结论:HPC减轻内质网应激所致的大鼠心肌MVECs损伤.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2013(029)009【总页数】9页(P1537-1545)【关键词】缺氧预处理;微血管内皮细胞;内质网应激【作者】武旭东;张振英;王晓礽;李玉珍;刘秀华【作者单位】中国人民解放军总医院门诊部,北京100853;中国人民解放军总医院病理生理研究室,北京100853;中国人民解放军总医院病理生理研究室,北京100853;中国人民解放军总医院病理生理研究室,北京100853;中国人民解放军总医院病理生理研究室,北京100853【正文语种】中文【中图分类】R363.1高血压、动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病严重危及人类健康，血管内皮功能障碍(endothelial dysfunction)是上述疾病的共同发病环节，决定疾病的发生、发展和疗效，改善内皮功能已成为心血管疾病治疗的新靶点[1]，探索激发机体内源性保护机制，增强内皮细胞对缺血缺氧的抵抗能力，是减轻内皮功能障碍的重要策略。
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型;如果以谷丙转氨酶升高ALT和/或谷草转氨酶AST明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型;如果以碱性磷酸酶AKP和/或谷氨酰转肽酶GGT明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型;有些患者,既有ALT升高的表现,也有AKP或GGT升高的表现,为混合型.哪些指标异常预示严重的肝损伤ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大,通常反映肝脏的损伤也越大;此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏的损伤更严重,肝脏的真正功能受到了损害;临床上,出现“胆酶分离”转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高时,往往是严重肝损伤的特征,这些患者的预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时的转氨酶下降并不是好事情;在药物性肝损伤的患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者的预后同样不良,死亡率可高达10%;前言由于许多种药物有潜在的肝毒性,所以肝脏是较易受损害的脏器之一;据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位;在美国,50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的;在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%;此外,有研究发现,氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的;因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起的肝损害;定义及流行病学由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害drug-induced liver injury, DILI;DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致;同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性;然而,具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性是非常罕见的,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含的患者人数最多不超过10000,而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的;所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的,在这方面,大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性;在既往报道的许多研究中,药物与肝损伤的关系尚不确定;大部分流行病的逻辑研究是回顾性的,且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因;而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外;因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少;到目前为止,仅在法国有一个以人群为基础的针对DILI发生率所着手进行的研究,本研究表明,居民的DlLI发病率是100000, 此结果可作为DILI真实发生率的金标准8.来自瑞典和英国的回顾性研究,据报道粗发病率是每年每10万居民中有2-3人出现本病,这一结果可能被低估了;因黄疸住院的患者中有2-10%是源于药物性急性肝损害;在瑞典,%77/1164的肝病门诊患者是DILI所致,其中一半是新发病者,另一半是因为DILI住院治疗后门诊随访者;来自瑞士的一个研究表明,在住院患者中,DILI的总发病率是％;引起肝损害药物的种类引发药物性肝损害的药物品种几乎遍及各类药物,约有1 000多种,其中包括我们一直认为安全可靠的中草药17;不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致,但归纳起来主要有以下几类：1．抗微生物药物：包括利福平,阿奇霉素,异烟肼,克拉霉素,左氧氟沙星,氟康唑,伊曲康唑,头孢他啶,阿昔洛韦,阿莫西林,头孢呋辛,头孢曲松,更昔洛韦,替卡西林/克拉维酸,头孢羟氨苄,头孢唑啉,头孢克洛,头孢哌酮,头孢噻肟,亚胺培南+西司他丁钠,红霉素,罗红霉素,庆大霉素,米诺环素,去甲万古霉素,吡哌酸,环丙沙星,呋喃妥因,甲硝唑,替硝唑,丙硫异烟胺,帕司烟肼,伏立康唑,利巴韦林等;2．中草药：包括雷公藤多甙,血脂康,小金丸,追风透骨丸,复方青黛丸,脉络宁,鳖甲煎丸,六味安消,壮骨关节丸,消核片,松龄血脉康,西黄丸,桃红清血丸,正天丸,大黄蔗虫丸,龙胆泻肝丸,双黄连口服液,生精胶囊,骨疏康,珍宝丸,痔血胶囊,骨康,癃闭舒,降脂片,仙灵骨葆,胃痛定,九郡败毒丸,银屑敌,通栓灵1 号,降压宝,鹿茸红参胶囊,4 号蜜丸,跌打止痛类中成药,含土茯苓汤剂,含何首乌汤剂,含藏红花汤剂,含全蝎、僵蚕、白附子汤剂,795 和792 号汤剂,土三七,溪黄草,何首乌等;目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等;已知可引起肝损伤的中药复方制剂包括有: 壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊丸、克银丸、消银片丸、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等;需注意,即使是一些外用中药也可致不同程度的肝损伤:如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等;因此,在服用上述中药时,尤其应该谨慎,无法用其他药物替代而必须选择上述中药治疗时,应注意定期到医院随访监测,以期早期发现肝损伤的信号;3．激素、抗甲状腺及降糖药物：包括泼尼松,甲泼尼龙,妊马雌酮,孕三烯酮,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,格列喹酮,二甲双胍,格列吡嗪等;4．抗肿瘤药物：包括环磷酰胺,甲氨蝶呤,吡柔比星,阿柔比星,紫杉醇,门冬酰胺酶,索拉非尼,多西他赛,长春地辛,长春瑞宾,阿糖胞苷,氟脲嘧啶,氟达拉滨,奥沙利铂,舒尼替尼,阿那曲唑,托瑞米芬,曲妥珠单抗,亚砷酸,替吉奥,CHOP 方案环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松等;5．循环系统用药：包括辛伐他汀,阿托伐他汀钙,非诺贝特,吉非贝齐,氟伐他汀,洛伐他等;汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,阿昔莫司,藻酸双酯钠,氟桂利嗪,胺碘酮,硝酸异山梨酯,吲达帕胺,复方利血平氨苯蝶啶,1,6-二磷酸果糖等;6．神经系统用药：包括对乙酰氨基酚,别嘌醇,布洛芬,卡马西平,阿司匹林,安乃近,双氯芬酸,洛索洛芬,美洛昔康,尼美舒利,去痛片,复方氨酚烷胺片含对乙酰氨基酚,氨咖黄敏胶囊含对乙酰氨基酚,苯溴马隆,地西泮,米氮平,氯美扎酮等;7．调节机体免疫功能药物：包括环孢素15,吗替麦考酚酯,他克莫司各2,西罗莫司, 硫唑嘌呤,来氟米特,干扰素等;8．血液系统用药：低分子肝素, 噻氯匹定,尿激酶,蚓激酶等;9．消化系统用药：西咪替丁,美沙拉嗪等;10．其他：坦洛新,依达拉奉,异维A 酸,阿法骨化醇,阿苯达唑等;药物在肝内的生物转化肝脏在药物或外源性毒物的代谢和处置中起着十分重要的作用,大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外;肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效和不良反应;另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害;药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用;1．第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网微粒体处进行;此系由一组药酶又称混合功能氧化酶系所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因如羟基,从而增加其水溶性;有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等;其反应可概括如下:D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- 注：D=药物；A=细胞色素P450药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的是细胞色素P450以下简称P450,其他有关的酶和辅酶包括：NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等;P450是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化和还原;当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物;后者与分子氧O2作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物或毒物被氧化成为氧化产物; P450：药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网微粒体进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系又称药酶所催化促进,其中最重要的是P450和有关的辅酶类;P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体;药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移;药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁Fe3+,通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价Fe2+;还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型Fe3+;如此反复循环,使药物进行第一相的代谢;P450实际上为同一家庭的多种异构型;迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450;基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族;其分类为CYP1,CYP2,CYP3和CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……和阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类;按其功能,人类的P450可分成二类;CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差;GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守;此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用;在药物代谢中起重要作用的P450;一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外;但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物;2．第二相反应药物经过第一相反应后,往往要通过结合反应,分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合;药物的结合反应有两种类型,第一种药物与活性基团结合表39-2,第二种是被激活的药物与有关化合物结合通过结合作用,不仅遮盖了药物分子上某些功能基因,而且还可改变其理化性质,增加其水溶性,通过胆汁或尿液排出体外;药物结合作用的相对能力也有不同,如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组,甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组;例如,与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一,但它有一定的限度,可能是可利用的“活性硫酸盐”PAPS含量有一定的限度;如低剂量的扑热息痛,主要是与硫酸结合,高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时,由于结合能力耗竭,可能通过第一种途径,生成N-羟基衍生物,造成肝损害;发病机制药物在体内代谢过程中,大多数需经肝脏生物转化后被消除,药物或其代谢产物均可能对肝脏造成损伤;不同药物所导致的肝脏损伤机制不同;有些药物可以直接导致肝脏损伤,有些则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接的损害;药物性肝病可能的发病机制有：1.非免疫机制：包括直接损害及间接损害;直接损害主要有毒性代谢产物的作用,即某些药物在肝内经过P450药酶的作用,代谢转化为一些毒性产物,例如亲电子基、自由基和氧基,与大分子物质蛋白、核酸结合造成脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死和凋亡;间接损害则是由于胆汁排泌机制出现障碍时,导致肝内胆汁淤积,肝细胞膜结构完整性被破坏,进而对肝脏造成损害;2.免疫机制：主要有药物作为半抗原造成变态反应和药物诱发的CYP抗体反应;前者为药物或其活性代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白结合形成抗原,经抗原呈递细胞加工后,与MHC组织相容复合物分子一起被免疫活性细胞识别,导致变态反应,进而出现不同程度的肝脏损害；后者为药物在CYP转化为活性代谢产物,与CYP共价结合修饰蛋白质形成抗原,激活Th、B细胞产生抗体,进而对肝细胞产生损害;易感性因素药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面：1．遗传性因素由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 故可呈现药物代谢的个体差异, 其中以CYP450 的酶基因变异最为重要;如CYP2D6 缺陷为异喹呱肝毒性的主要决定因子,实际上,超过75 %的异喹呱肝毒性患者为CYP2D6 缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传;CYP2C19 缺陷与At rium 肝毒性有关,一项既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在对照组中只有3 %～5 %存在缺陷,结论尚需大样本试验证实;乙酰化功能缺陷与2 型N2乙酰基转移酶NAT2 失活有关, NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰转移酶2 个基因位点发生的突变者,人群中存在着乙酰化快型和慢型两种类型;在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病的危险性较高;巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关; 谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感;免疫系统的遗传变异可能与药物肝毒性有关, 一些HLA 单倍型与一些药物代谢有关,在HLA A11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损害发生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪导致的肝损伤发生率高,尤其是阿莫西林/克拉维酸肝毒性与HLA DRB1 1501 关系更密切;2．酶诱导及抑制因素是指某些亲脂性药物或外源性物质农药、毒物等可以使肝内药酶的合成明显增加, 从而对其他药物的代谢能力增加;到目前为止, 已知有200 多种的药物和环境中的化学物质, 具有酶诱导作用;例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等;药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌;酶抑制作用正好与前者相反,有时药物通过抑制药酶, 使另外一种药物的代谢延迟, 药物的作用加强或延长;鉴于以上作用, 一种药物或毒物在体内代谢时, 对另一种药物的代谢可以产生巨大影响;这也是联合用药更容易发生药物性肝损害的重要原因;3．获得性因素：这些因素包括：1 年龄: 大于60 岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′综合征;2 性别:相比男性而言,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎;3 营养状况:可通过不同途径影响肝毒性;例如,肥胖可促进氟烷的肝毒性,而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存,可促进扑热息痛性肝炎;4 妊娠:亦可为影响因素;例如,大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生;动物实验中,孕鼠对扑热息痛肝毒性更为敏感,可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关;5 慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性,可能由复杂机制引起,包括CYP450 的诱导,由CYP2 E1 形成的毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力;6 药物相互作用: 可由不同途径产生药物肝毒性;如:酶的诱导可增加某种药物的毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换;苯巴比妥的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性;相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4 ,阻滞了雌激素的代谢,导致雌激素过量性胆汁淤积;7 自体合并的肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有进展性肝病的患者,肝损易于发生,部分是由于肝容量、对组织损伤的修复能力及重生肝细胞的减少所致;某些肝外疾病可加重药物的肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基异恶唑的肝毒性;8 炎症反应: 炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感,亦可能是个体肝毒性易感性的重要决定因素之一;在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性;在急性炎症,炎症调节因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用,例如:在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转的异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但当预先用小剂量的脂多糖内毒素LPS使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应,考虑与LPS 导致的炎症调节作用有关;而在慢性炎症中,细胞会有适应的改变以减少药物的损伤;临床病理类型及其表现药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现, 在所有类型中最常见的是急性肝炎;据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的5-10%, 占急性肝衰竭的1/3-1/2,而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因;药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,,急性肝炎分3种类型:1.肝细胞损伤型急性肝细胞性肝炎最常见, 约占%, 通常与病毒性肝炎相似, 可导致暴发性肝衰竭和数天内死亡或致隐袭性肝硬化, 如氟烷;多表现为发热、乏力、纳差和转氨酶升高至正常的2倍以上;引起此型肝损害的药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮和抗病毒药等, 多在服药1周到1个月发病, 停药后恢复较快;2.胆汁淤积型急性胆汁淤积性肝炎约%,, 可能被误解为胆道阻塞;这种类型的损伤可能与免疫介导的门静脉炎氯丙嗪或单独归因于转运系统的抑制环抱菌素A,但预后较好, 不常危及生命, 表现为黄疽、瘙痒,ALT中度增加;常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等;起病隐匿, 服药时间都在1个月以上, 停药后恢复较慢;3.混合型混合性肝炎约%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起;兼具肝细胞性肝炎和胆汁淤积性肝炎的特点,ALT, 和ALP中等至显着增加, 类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外, 还可出现急性肝坏死;药物性肝损害的预防临床工作中,可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害的发生：1.用药前,认真评价患者机体的基础情况,严格掌握适应症；2.对于曾有药物过敏史或过敏体质的患者,选用的药物、剂量及给药途径应倍加注意；3.具有肝毒性的药物应避免联用,对于肝功能不良患者、老年人及儿童应慎用或减量使用；4.制定合理给药方案：尽可能减少多药并用,避免剂量偏大,疗程过长；5.注意观察患者体征、监测肝功能,一旦发现肝功能异常或黄疸,尽快查明原因,更换治疗药物,使药物性肝损害降至最低;临床药师应积极向患者宣传安全合理用药,并应消除患者一些错误观念;如中药同样可致不良反应,而且近年发生率呈不断上升趋势;临床药师应与医师和护师通力协作,积极开展药物不良反应监测工作,并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息,协助医师对药物性肝损伤尽快做出判断,及早采取相应;。
白蛋白循环 分布 代谢
白蛋白循环分布代谢白蛋白是一种重要的血浆蛋白，它是由肝脏合成的，约占血浆总蛋白量的60%。
它不仅在输送营养物质、药物、激素和维生素等方面发挥重要作用，而且还具有调节渗透压、维持血容量和维持酸碱平衡等多种生理功能。
白蛋白的维持与肝脏正常代谢功能息息相关，当肝脏受损或功能受到影响时，血浆中白蛋白的水平会下降，严重时可致病。
白蛋白主要由肝脏合成，分泌到血液中，经过循环输送到各个组织器官，然后再被肝脏清除代谢。
白蛋白的循环与分布与其分子量小（约66.5kDa）、电荷中性以及属于球形蛋白的结构有关。
白蛋白在血液中的分布比较广泛，主要分布在血浆中、组织间隙内和淋巴液中，其中血浆中的白蛋白约占总体积的5%。
白蛋白的代谢主要通过肝脏进行，它的代谢速度比较慢，约为每日25g。
在肝脏中，白蛋白主要被肝细胞摄取、降解和再合成。
摄取的过程是通过白蛋白受体介导的，这些受体主要分布在肝细胞表面。
除了肝脏以外，肾脏、肠道、脾脏和淋巴系统等组织也可以分解和代谢白蛋白。
分解代谢的产物包括氨基酸、脂肪酸和甘油三酯等，这些代谢产物可以再被利用于脂质合成和糖异生。
白蛋白的代谢与疾病的发生、发展密切相关。
肝功能障碍、营养不良、肾病综合征、炎症反应和慢性疾病等均可导致白蛋白水平下降，进而影响人体多种生理功能。
因此，对于白蛋白的检测和监测在疾病的发现、治疗以及预后评估中具有重要意义。
总之，白蛋白是一种重要的血浆蛋白，它是由肝脏生产、分泌到血液中循环输送到各个组织器官，并最终再被肝脏清除代谢的。
白蛋白的维持与肝脏正常代谢功能息息相关，其代谢异常与多种疾病的发生、发展密切相关。
因此，对于白蛋白的研究和临床监测均有重要意义。
分泌途径与蛋白质转运
分泌途径与蛋白质转运在生物体内，蛋白质是一类巨大又复杂的大分子，它的分泌和转运是细胞代谢中的重要环节。
现在，许多分子生物学家们正在探索蛋白质转运和分泌途径的机制，以此来更好地理解人类疾病的发作机理和治疗方法。
分泌途径是指细胞将合成的分泌蛋白通过各种分泌途径排出体外来发挥其生物学功能。
在细胞生物学中，分泌途径主要分为六种细胞分泌途径：先进入内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）→ 高尔基体→ 溶酶体（Lysosome）、细胞膜表面、胞外间质、细胞外环境、以及细胞质内（Cytosol）途径。
其中，细胞膜表面和细胞外间质是重要的分泌途径之一。
膜表面分泌途径（membrane protein secretion）是指蛋白质在细胞膜基底部通过部分合成酰基酶A元件加工，从细胞膜表面分泌至胞外。
正常情况下，分泌的蛋白质是生物体正常代谢以及生命活动基础之一。
若蛋白质分泌途径错误或是对蛋白质中的某部分位点进行了修饰，都会导致生命过程出现问题，或是诱发疾病。
胞外间质分泌途径（extracellular matrix secretion）是指细胞分泌的蛋白质沉积在胞外间质中，形成蛋白聚合物来调节细胞的形态、生长和分化。
这个过程在细胞凋亡所产生的残渣上表现尤为明显，成为一个在分子生物学研究中常见的重要对象。
我们可以通过研究这些蛋白聚合物的组成和修饰，来阐述它们在出生缺陷、癌症、遗传性病变、骨质疏松等疾病中的重要作用。
另一个关键的分泌途径和蛋白质转运机制就是细胞内的囊泡运输。
这些囊泡经由特定的蛋白顺序第一次融合到细胞膜表面，以发挥其生物学特性。
然而，尽管许多分子生物学实验室致力于研究囊泡运输，但是我们对这个非常复杂的过程仍然懂得不多。
囊泡运输过程包括各种分泌途径的蛋白质，使它们在细胞内和细胞外部位直接起作用。
在细胞内，膜蛋白被合成、折叠和修饰后，特定的囊泡运输蛋白就会从细胞内膜表面将其从细胞内部抽出，并运输到所需要的细胞膜表面或是胞外环境。
了解蛋白质分泌和定向运输的过程
了解蛋白质分泌和定向运输的过程蛋白质分泌和定向运输是细胞中一项重要的生物过程，它在维持细胞内外环境平衡、完成各种生物功能中起着至关重要的作用。
本文将介绍蛋白质分泌和定向运输的过程，以及相关的分子机制。
一、蛋白质分泌的过程蛋白质分泌是指细胞内合成的蛋白质通过高度有序的运输和释放到细胞外或细胞器内的过程。
该过程通常包括以下几个步骤：1. 蛋白质的合成和折叠蛋白质的合成一般发生在细胞的核内，通过转录和翻译的过程，根据DNA中的遗传信息合成相应的多肽链。
随后，多肽链沿着内质网（endoplasmic reticulum，ER）进一步合成和折叠。
2. 信号肽的识别和翻译后修饰许多蛋白质在合成过程中会带有一个特殊的信号肽序列，该序列可被细胞内的信号识别机制所识别。
识别过程中，信号肽被酶切割，使蛋白质的胞外部分与ER腔相连，从而进入分泌途径。
3. 分子伴侣的辅助和质量控制在ER腔内，蛋白质会与分子伴侣（如chaperone）相互作用，促进其正确折叠。
同时，还会进行质量控制，检测蛋白质折叠是否出现异常，并将异常的蛋白质通过相关机制降解。
4. 高尔基体的调整和修饰经过ER腔内的修饰和质量控制后，蛋白质进入高尔基体进行进一步的修饰和排序。
这些修饰包括糖基化、磷酸化等，使蛋白质的结构和功能更加多样化。
5. 胞吐和细胞外释放修饰后的蛋白质通过被称为囊泡的胞吐途径，从高尔基体向细胞膜运输。
这些囊泡融入细胞膜并释放其内容物到细胞外，完成蛋白质的分泌过程。
二、蛋白质的定向运输蛋白质的定向运输是指蛋白质在细胞内通过特定通路被送往特定位置的过程。
这些特定位置可以是细胞器、细胞膜和细胞器之间的连接。
蛋白质在定向运输中通常经历以下步骤：1. 信号序列的识别蛋白质在合成过程中，可以通过信号序列来指示其特定的定位。
这些信号序列可以位于蛋白质中的N-末端、C-末端或内部区域，通过与特定的接收器相互作用，决定蛋白质的定位。
2. 合成和修饰蛋白质根据信号序列的指示，在合成过程中通过特定机制进行修饰，如糖基化、磷酸化等。
2023-2024学年全国全部人教版高中生物单元测试(含答案解析)
2023-2024学年人教版全国高中生物单元测试学校：__________ 班级：__________ 姓名：__________ 考号：__________注意事项：1．答题前填写好自己的姓名、班级、考号等信息;2．请将答案正确填写在答题卡上;一、选择题（本大题共计13小题，每题3分，共计39分）1.根据体内细胞与外界环境进行物质交换的模型来判断下列相关说法中，不正确的是（）A. 在图中①～⑤处应当用双箭头表示的有①④⑤B. 乙酰胆碱酯酶、溶菌酶和消化酶均属于内环境的成分C. 神经系统与内分泌系统参与图中所示的物质交换过程D. 组织液、淋巴和血浆在含量及成分上不完全相同【答案】B【解析】A．图中外界环境和内环境之间、血浆和组织液之间、内环境和细胞内液之间都可以相互交换，A正确；B．消化酶存在于消化道中，不属于内环境的成分，B错误；C．神经系统与内分泌系统起调节作用，间接参与图中所示的物质交换过程，C正确；D．组织液、淋巴的成分和含量与血浆相近，但血浆中含有较多的蛋白质，D正确。
故选B。
2.如图为人体部分内环境模式图。
下列有关叙述正确的是（）A. ①增多会导致组织水肿B. ②的主要功能是运输\ Fe^2+C. ③生活的直接内环境只有⑤D. ④中的\ O_2浓度大于①中的\ O_2浓度【答案】A【解析】解：A.①为组织液，组织液增多会引起组织水肿，A正确。
B.②为红细胞，主要功能是运输氧气，B错误。
C.③是毛细血管壁细胞，生活的内环境为血浆和组织液，C错误。
D.氧气在组织细胞中消耗，因此④中的氧气浓度小于①中的氧气浓度，D错误。
故选：A。
3.如图表示人体内的细胞与细胞外液和外界环境之间进行物质交换的过程。
下列叙述不恰当的是（）A. ①③之间物质双向交换，而③②之间不是，这和毛细血管和毛细淋巴管的结构有关B. ③处渗透压相对变大导致组织水肿，引发原因包括长期营养不良、毛细血管壁受损等C. ②和免疫功能密切相关，含有的细胞种类很多，如吞噬细胞、效应细胞、记忆细胞等D. 人体剧烈运动释放到①中的乳酸和酒精由缓冲物质中和，以维持内环境pH相对稳定【答案】D【解析】解：A.细胞外液主要包括血浆、组织液和淋巴，根据三者之间的关系，可确定①②③分别为血浆、淋巴和组织液，它们之间物质交换的差异和毛细血管和毛细淋巴管的结构有关，A正确；B.组织水肿是组织液渗透压相对增大造成吸水引发的，原因包括：长期营养不良导致血浆蛋白减少，从而引起血浆渗透压下降，进而导致血浆中的水分渗透进入组织液中；毛细血管壁受损导致血浆蛋白进入组织液，使组织液渗透压变大吸水，B正确；C.②是淋巴，含有的细胞种类很多，如吞噬细胞、效应细胞、记忆细胞等，和免疫功能密切相关，C正确；D.无氧呼吸产生的乳酸，不含酒精，释放到血浆中后，由血浆中的缓冲物质(如HCO^3-)中和，维持pH相对稳定，D错误。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
研究背景
动物模型显示，尿蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡数量愈 多，肾间质纤维化愈重。 慢性肾病患者( 如FSGS等) ，蛋白尿与肾小管细胞凋亡 数量之间存在显著的正相关。 肾小管上皮细胞凋亡是慢性肾病肾小管萎缩和间质纤维 化的重要病理生理基础，但机制不清。
中度蛋白尿
pAdEasy-ACUB组
重度蛋白尿
对照组
轻度蛋白尿
中度蛋白尿
重度蛋白尿
CKD患者肾小管细胞ORP150、GRP78表达上调且随尿蛋白水平增加而增强（×200）
研究结果
CHOP
空载体组
凋亡细胞
对照组（对照组）
模型组
对照组
轻度蛋白尿
pAdEasy-CUB组
中度蛋白尿
pAdEasy-ACUB组
BSA 0 5 10 PREK Tubulin
20（mg/ml ） 0
6 12 24 36（h）
PREK－P Tubulin
PERK表达和磷酸化与白蛋白刺激具有时效和量效关系
0mg/ml
5mg/ml
10mg/ml
2.15% 20mg/ml
7.70%
15.52 %
25.82 %
HKC凋亡与白蛋白刺激具有量效关系
细胞损伤、凋亡
ERS－双刃剑
内质网凋亡途径
PERK/Ire1 /CHOP途径 Ire1/TRAF2/Ask1/JNK途径 Caspase 12 /BCL-2 途径
研究背景
研究背景
白蛋白可显著上调小鼠近端肾小管上皮细胞（IRPTCs） ORP150和GRP78表达，并通过钙蛋白酶激活caspase12致细胞凋亡。 caspase-12在死亡受体活化和线粒体损伤这两条经典的 凋亡途径中均不被活化，是内质网凋亡途径的特异性分 子。 但是，序列分析表明，人的caspase-12基因出现移码突 变和不成熟终止密码子，不能正确表达caspase-12全长 蛋白质，从而丧失了其催化活性。
重度蛋白尿
对照组
轻度蛋白尿
中度蛋白尿
重度蛋白尿
CKD患者肾小管上皮细胞CHOP表达上调且发生核转位，细胞凋亡亦增加，且随尿蛋白水平增加而 增强（×200）
*# *# *#
*△# *△# *△#
* **
*：P<0.01,与正常对照组比较； #：P<0.01,与轻度蛋白尿组比较； △：P<0.01.与中度蛋白尿组比较
蛋白尿
ROS，胞浆Ca2+超载
？
ERS 未折叠蛋白反应
？
PERK/CHOP途径
肾小管上皮细胞凋亡 肾小管萎缩
研究思路
体内实验研究
非蛋白尿患者 蛋白尿CKD患者
（n ＝7）
（n ＝21）
肾组织
内质网伴侣蛋白GRP78， ORP150表达
内质网转录因子CHOP表达
肾小管上皮细胞凋亡
技术路线
体外实验研究
A
B
PERK基因沉默抑制HKC PERK mRNA表达
*
#△
*
图 A: 扩增曲线 B：熔解曲线 *：P＜0.01， #：P＜0.05，与对照组比较；
△： P＜0.01，与HSA刺激组比较
实验结果
*
A
#△
B 图1 A: 扩增曲线 B：熔解曲线
PERK基因沉默抑制HKC CHOP mRNA表达
#
图 A: 扩增曲线 B：熔解曲线 *：P＜0.01， #：P＜0.05，与对照组比较；
研究结果
研究结果
0h
6h
12h
1.09% 24h
2.21% 36h
16.04%
26.15%
39.15%
HKC凋亡与白蛋白刺激具有时效关系
实验结果
*
A
#△
*
B
CHOP基因沉默抑制HKC CHOP mRNA表达
图 A: 扩增曲线 B：熔解曲线 *：P＜0.01， #：P＜0.05，与对照组比较；
△： P＜0.01，与HSA刺激组比较
研究结果
*# *
对照组
control siRNA
CHOP siRNA
2.24%
2.39%
CHOP siRNA+HSA
研究结果
* *#
HSA
2.45%
26.40%
15.76%
CHOP基因沉默抑制白蛋白超负荷诱导的HKC凋亡
*：P＜0.01， 与对照组比较; #：P＜0.01 ，与HSA刺激组比较
实验结果
Control
control siRNA
CHOP siRNA
HSA+CHOP
siRNA
HSA
Actin
CHOP
CHOP基因沉默抑制CHOP蛋白表达
*：P＜0.01， 与对照组比较； #：P＜0.01，与HSA刺激组比较
研究结果
* *# *
Control
control siRNA
CHOP siRNA
研究背景
内质网应激 细胞对内质网功能的需求超过其自身能力，出现错误折叠 或未折叠蛋白质在腔内聚集以及Ca2+平衡紊乱的状态,称为 内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。
研究背景
ERS诱发因素
内源性保 护机制 ER伴侣蛋白
ERS
重建正常ER功能
损伤效应 内质网功能紊乱
HSA+CHOP
siRNA
HSA
PERK
Tubulin
CHOP基因沉默对PERK表达无影响
*：P＜0.01， 与对照组比较研究结果**Control
control siRNA
CHOP siRNA
HSA+CHOP
siRNA
HSA
P-PERK
Tubulin
CHOP基因沉默上调PERK磷酸化
*：P＜0.01， 与对照组比较； #：P＜0.01，与HSA刺激组比较
研究结果
BSA 0 5 10 20（mg/ml ） GRP78
0 6 12 24 36 （h）
Actin GRP78表达与白蛋白刺激具有时效和量效关系
BSA 0 5 10 20（mg/ml ） 0 6 12 24 36 （h） Actin
CHOP
CHOP表达与白蛋白刺激具有时效和量效关系
研究结果
研究结果
*#△ *# *
ORP150表达与24h尿蛋白量相关性分析
研究结果
GRP78表达与24h尿蛋白量相关性分析
CHOP表达与24h尿蛋白量相关性分析
细胞凋亡与24h尿蛋白量相关性分析
CHOP表达与肾小管上皮细胞凋亡相关性分析
研究结果
内质网源性转录因子CHOP表达 与肾小管上皮细胞凋亡呈非常 显著性正相关
DMEM对照 白蛋白＋DMEM CHOP SiRNA
PERK SiRNA
HKC
HKC
HKC
HKC
实 内质网伴侣蛋白GRP78
效
表达
和
量
效 关
内质网激酶PERK表达及磷酸化
系
内质网转录因子CHOP表达
肾小管上皮细胞凋亡
研究结果
ORP150
GRP78
空载体组
对照组（对照组）
模型组
对照组
轻度蛋白尿
pAdEasy-CUB组