炎症反应、氧化应急与斑块稳定.pptx

O2-
饱和脂肪酸双
链断裂
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ApoB
交联 共轭 双烯
LDL表层
LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别
修改LDL表面结 构
清道夫受体( scavenger receptor SR)
Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792
脑梗死患者oxLDL显著升高
易损斑块中基质金属蛋白酶 （MMPs）明显升高
易损斑块中MMP-9与oxLDL呈高表达
导致血栓形成原因总结
• 外因：各种危险因素：高血压、糖尿病、 高半胱氨酸血症、吸烟、饮酒。
• 内因：斑块破裂，其中基质蛋白酶 （MMPS）是影响斑块稳定性的关键生物 酶。
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中度降低LDL 有效抑制LDL氧化修饰，独立于其 降脂作用 恢复NO生物活性 抑制VCAM-1和MCP表达， 抑制人主动脉SMC增殖 抑制模型动物AS形成
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为何普罗布考循证研究获得阳 性结果而抗氧化维生素却未?
普罗布考是目前最强的断链抗氧化剂,其抗氧化能力是VitE的 5～6倍,且结合氧自由基反应为不可逆
POSITIVE研究方案
观察终点指标：再发AS事件
联合抗氧化应激 大血管事件再发风险降低87%
普罗布考长期应用安全性好
PAS研究
加用普罗布考：全因死亡风险降低55%
联合抗氧化应激：降低各亚组全因 死亡风险
2009年《Atherosclerosis》 对普罗布考做出最新评价
Probucol
• 由此奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化发生过 程中的中心地位。
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氧化应激的概念
有害刺激 抗氧化
自由基
Reactive Oxygen Specis
(ROS)
机体
氧化 应激
组织损伤 9
ROS的作用
机体防御 细胞内第二信使，参与 正常生理功能 过量，导致病理损伤
10
LDL如何被氧化修饰
O2- 氧化 LDL表面多不
为何普罗布考循证研究获得阳 性结果而抗氧化维生素却未?
VitE和β-胡萝卜素在大多研究中剂量不足。值得注意的是 ,VitE每日剂量在400IU以上的临床试验结果均为阳性,而每 日剂量在400IU以下则对动脉粥样硬化无明显效果。
细胞趋化并分化成组织巨噬细胞 抑制局部巨噬细胞迁移； 刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1
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导致心脑血管事件发生的关键因素： 易损斑块破裂
易损斑块的特征
易损斑块的类型
易损斑块是脑梗死的独立危险因素
伴易损斑块的患者卒中复发风险极高
氧化低密度脂蛋白（oxLDL） 与易损斑块呈正相关
oxLDL与斑块稳定性显著相关
超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)
合成抗氧化剂
普罗布考(probucol),丁羟甲苯(BHT),
联苯二胺(DPPA),AGI-1067(普罗布考衍生 物)
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抗氧化治疗
Probucol Statins AT1RB（ARB） and ACEI Vitamins E and C PPAR-γ ligands.
普罗布考分子具有14个亲脂性甲基,决定了普罗布考与LDL结 合能力远强于其他脂溶性抗氧化剂(1个LDL颗粒仅能结合6个 VitE和2个β-胡萝卜素分子)
与LDL结合的普罗布考分子消耗氧自由基的能力远强于VitE 和β-胡萝卜素。
除了抗氧化作用外,普罗布考还是个降胆固醇药物,且对动脉 粥样硬化过程中诸多的炎性细胞因子有较强抑制作用
氧化应急、易损斑块与抗氧化治疗
主要内容
• 脂质氧化理论的提出 • Ox LDL 与易损斑块 • 抗氧化治疗 • 从ASA到ASAP
2
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
脂源性理论无法解释4种现象:
1
LDL-R缺乏的患者(家族性纯合子型高胆 固醇血症)或动物模型,由于巨噬细胞表面
的LDL-R缺乏,LDL无法通过LDL-R途径
症的不到60%,有40%多的患者血脂完全
正常。
?
6
高LDL与动脉粥样硬化形成 之间存在中间环节
LDL-C
?
动脉粥样硬化
氧化修饰
ROS可导致脂质、蛋白质和DNA的修饰
7
动脉粥样硬化脂质氧化学说
• 1983年,美国国家科学院院士Daniel Steinberg提出动脉粥样硬化脂质氧化学说
• 天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL) 更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细 胞
OxLDL的致AS特性
促进SMC增殖 抑制内皮细胞的血管舒张 具有免疫原性 细胞毒作用：破坏血管内膜完整性 （炎症因子和炎症介质） T细胞趋化因子 MMP，影响斑块稳定性
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OxLDL的致AS特性
上调清道夫受体表达 易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈
调节，形成泡沫细胞 刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核
如何判定斑块是否稳定
• CRP大于3.0 • TCD栓子监测 • 颈动脉超声：颈动脉斑块首选筛查 • 磁共振颈动脉易损斑块成像（MRE）
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易损斑块的干预
积极干预危险因素 仍有60%患者斑块进展
危险因素导致 斑块易损的关键环节
治疗靶点
抗氧化治疗
天然抗氧化剂 VitE,VitC,β-胡萝卜素,类黄酮,泛醇-10,
（过氧化物酶体增殖物激活受体γ 配体）
动脉粥样硬化干预的 新策略-抗氧化应激
普罗布考抗氧化应激治疗的Meta分析
普罗布考减少心脑血管不良事件40%
利于普罗布考
普罗布考有效降低oxLDL
利于普罗布考
普罗布考延缓动脉粥样硬化进展
POSITIVE研究目的及入选人群
*0.0259=6.475
被巨噬细胞摄取,但是该类患者或动物模
? 型动脉粥样硬化的发病率几乎是100%。
3
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
2
体外试验中,即使将单核-巨噬细胞和平 滑肌细胞和浓度非常高的LDL血浆共同
? 培养后,也并不能诱导胆固醇在细胞内的
聚积。
4
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
3
LDL-R受细胞内胆固醇含量的负反馈调节。 LDL和LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆。
但是,当细胞内胆固醇的含量饱和时,便会反馈性
调节细胞表面的LDL-R的数量减少,功能下调。
所以LDL经这一途径代谢只是一个生理过程,并
不会引起胆固醇在巨噬细胞内堆积。
?
5
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
4
多个流行病学调查结果显示,动脉粥样硬 化与高胆固醇血症之间呈一种非线性关
系,动脉粥样硬化患者中合并高胆固醇血