药物合成反应 第九章 硝化反应和亚硝化反应讲解
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硝化反应的操作技术
一、硝化反应的影响因素
（一）被硝化物的结构的影响 （二）硝化剂的影响 （三）反应温度的影响 （四）催化剂的影响 （五）搅拌速度的影响 （六）加料方式的影响 （七）副反应的影响
2 硝化的终点控制与产物分离 硝化产品的分离因产物的物态不同而采用不同的方法：
（1）当硝化产品在常温下为液体或低熔点的固体时 （2）硝化产品在反应温度下为液体，冷却到常温后 为固体时 （3）产品在废酸中的溶解度大时
（三）亚硝化过程中的检查
1．游离酸的检查
用刚果红试纸，如有游离酸存在，试纸应由红色变为深 蓝色（pH<3）；如试纸呈红色（不变色），表示酸量不足， 需要追加；如试纸呈浅紫色，表示酸刚刚过量，还必须追加 一些；如呈鲜蓝色，表示酸过量很多；
ON CH(CCOOC2H5)2
冰 HOAc/Zn/Ac2O
45 ~ 50
COOC2H5 H C NHCOCH3 (45% ~ 52% ,以丙二酸二乙酯计）
COOC2H5
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
2．氮原子上的亚硝化反应
O
NH
C
NHCH2CH2Cl
NaNO2/冰 HOAc / 浓H2SO4
0 ~ 5 , 2h
应用面最广 硝 酸
分为 浓硝酸和稀硝酸
硝酸 常用硝 混 酸 -醋酐 化剂
最适合难硝化和 硝酸盐 浓硝酸与浓硫酸配比
多硝化的化合物 -硫酸
工业上首选
第二节 硝化反应在药物合成中的应用
硝酸硝化
混酸硝化
硝酸盐 -硫酸硝化
硝酸 -醋酐硝化
1．稀硝酸硝化
C2H5O
OC2H5 34% HNO3
70
C2H5O
（85%，以异戊醇计）
3 亚硝化反应的操作技术
（一）低温亚硝化操作 一般在较低温度（0℃左右）下进行。
亚硝化本身在低温下进行顺利，并不需要较高的温度；
原 亚硝化反应是放热反应，低温对反应本身有利； 因
亚硝化剂不稳定； 亚硝化产物遇热易分解，在高温干燥状态下很容易爆炸。
（二）高温快速亚硝化操作
1．连续操作法 2．倒加料法
分离 与
精制
反应过程中的影响因素
温度 配料比 乙苯质量
温度过高会增加副产物的生成，需 控制一定的温度使反应正常进行。
硝酸的用量不宜过多，可避免二 硝基乙苯的生成。
乙苯的含量要高于95%，若乙苯含 水过多，使硝化反应速度降低。
第三节 硝化反应技术
1 硝化反应的影响因素
2 3
硝化的终点控制与产 物分离
CF3 (92.7%) NO2
混酸硝化
O C
COOH
Cl HNO3 / H2SO4
O
NO2
C
Cl
COOH
CH3OOC
CH3
NHCOC3H7- n
F.HNO3/H2SO4
CH3OOC
CH3
NHCOC3H7-n
NO2
混酸硝化
COOH
NaNO3/H2SO4 90 ,1h
CHO
KNO3 / H2SO4 15 ,3h
药物合成技术
硝化反应的概念
2
硝化反应的作用
3
常用硝化剂
1 硝化反应的概念
概念
指有机化合物分子中引入硝基的 反应
C硝化反应
O硝化反应
N硝化反应
2 硝化反应的作用
作用
1 2 3
……
转化为其他基团 提高亲核置换反应活性 赋予有机物新的功能
……
3
常用硝化剂
操作时必须特别小心，要按规定穿
戴好防护用品，防止化学灼伤
第四节 亚硝化反应 1 亚硝化反应的概念
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
3 亚硝化反应的操作技术
1 亚硝化反应的概念
在有机化合物分子中引入亚硝基的反应。 机理
HO
+ NO
HO
NO + H
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
1．碳原子上的亚硝化
HO
NaNO2 / HCl
HO
2 ~ 10 ，5 ~ 6h
NO (94%)
(CH3)2N
NaNO2 / HCl (CH3)2N < 10
NO (90%)
OH N H2N N NH2
NaNO2 / HCl
< 10
OH
N
NO
H2N N NH2
(70%)
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
1．碳原子上的亚硝化
O NH C NHCH2CH2Cl
NO
O
N
N H
CH2
CN
NaNO2 / HCl
5 ~ 20 ,30min
O
N N CH2 CN NO
2 亚硝化反应在药物合成中的应用 3．氧原子上的亚硝化反应
CH3 CH CH3
CH2CH2
OH
NaNO2 / HCl 5 ,1h
CH3 CH3
CH
CH2CH2
O
NO
3 硝化反应的操作技术
安全技术
减压蒸馏安全操作 异常现象的处理
防冲料与爆炸 防毒
防腐蚀
减压蒸馏时•…De接scri近ptio蒸n o馏f th结e c束on时tents… 停止蒸馏时• D…escription of the contents
若有停电、停搅拌、停冷却、停真空 时，应立即停止加料、加热和加酸等 操作 当反应过程中温度升高到一定限度时， 应立即放料，操作者同时离开操作现 场 应避免蒸气吸入和接触皮肤，氧化氮 气体能严重伤害呼吸系统，应注意通 风良好
CH3 CH3 N N O
C6H5
NaNO2 / H2SO4
40 ~ 50
CH3
NO
CH3 N N O
C6H5
O CH3 N
O N NH CH3
O
NaNO2 / H2SO4 CH3 N
NOH
30 ~ 45
O N NH
CH3
2 亚硝化反应在药物合成中的应用 1．碳原子上的亚硝化
CH2(CCOOC2H5)2 NaNO2/ 冰 HOAc 15 ~ 20
硝酸盐 -硫酸硝化
COOH (60%)
NO2
CHO (80%)
NO2
硝酸 -醋酐硝化
HNO3 / Ac2O / H2SO4
O CHO
7 ~ 7 , 5h O2N
O CH(OCOCH3)2
Na2CO3 / H2O 60
O2N
O
OCOCH3 CH(OCOCH3)2
(85%)
硝化的应用实例─乙苯的硝化
硝酸硝化
NO2 OC2H5
2．浓硝酸硝化
OCH3 CCNHHHC33OCH3F.2H5090N6O%3~(H1N260O50倍3 量)
O2N O2NO2N
OCH3 CH3
NHCOCH3
CH3
混酸硝化
CH3
HNO3/H2SO4
CH3 10 ~ 15
NO2 CH3
CH3
CF3 HNO3/ H2SO4
50 ~ 55 , 3h
C2H5
HNO3 / H2SO4
C2H5 +
C2H5
NO2 +
NO2 (46~48%) (44~46%)
C2H5
+ NO2
(6~8%)
C2H5 OH
(<1%)
对硝基乙苯是广谱抗生素氯霉素的重要中间体，它 是由乙苯硝化制得。
乙苯与硝酸的摩尔配比是1:1.05
乙苯硝化过程
混 酸 配 制
硝 化 反 应
后 处 理
一、硝化反应的影响因素
（一）被硝化物的结构的影响 （二）硝化剂的影响 （三）反应温度的影响 （四）催化剂的影响 （五）搅拌速度的影响 （六）加料方式的影响 （七）副反应的影响
2 硝化的终点控制与产物分离 硝化产品的分离因产物的物态不同而采用不同的方法：
（1）当硝化产品在常温下为液体或低熔点的固体时 （2）硝化产品在反应温度下为液体，冷却到常温后 为固体时 （3）产品在废酸中的溶解度大时
（三）亚硝化过程中的检查
1．游离酸的检查
用刚果红试纸，如有游离酸存在，试纸应由红色变为深 蓝色（pH<3）；如试纸呈红色（不变色），表示酸量不足， 需要追加；如试纸呈浅紫色，表示酸刚刚过量，还必须追加 一些；如呈鲜蓝色，表示酸过量很多；
ON CH(CCOOC2H5)2
冰 HOAc/Zn/Ac2O
45 ~ 50
COOC2H5 H C NHCOCH3 (45% ~ 52% ,以丙二酸二乙酯计）
COOC2H5
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
2．氮原子上的亚硝化反应
O
NH
C
NHCH2CH2Cl
NaNO2/冰 HOAc / 浓H2SO4
0 ~ 5 , 2h
应用面最广 硝 酸
分为 浓硝酸和稀硝酸
硝酸 常用硝 混 酸 -醋酐 化剂
最适合难硝化和 硝酸盐 浓硝酸与浓硫酸配比
多硝化的化合物 -硫酸
工业上首选
第二节 硝化反应在药物合成中的应用
硝酸硝化
混酸硝化
硝酸盐 -硫酸硝化
硝酸 -醋酐硝化
1．稀硝酸硝化
C2H5O
OC2H5 34% HNO3
70
C2H5O
（85%，以异戊醇计）
3 亚硝化反应的操作技术
（一）低温亚硝化操作 一般在较低温度（0℃左右）下进行。
亚硝化本身在低温下进行顺利，并不需要较高的温度；
原 亚硝化反应是放热反应，低温对反应本身有利； 因
亚硝化剂不稳定； 亚硝化产物遇热易分解，在高温干燥状态下很容易爆炸。
（二）高温快速亚硝化操作
1．连续操作法 2．倒加料法
分离 与
精制
反应过程中的影响因素
温度 配料比 乙苯质量
温度过高会增加副产物的生成，需 控制一定的温度使反应正常进行。
硝酸的用量不宜过多，可避免二 硝基乙苯的生成。
乙苯的含量要高于95%，若乙苯含 水过多，使硝化反应速度降低。
第三节 硝化反应技术
1 硝化反应的影响因素
2 3
硝化的终点控制与产 物分离
CF3 (92.7%) NO2
混酸硝化
O C
COOH
Cl HNO3 / H2SO4
O
NO2
C
Cl
COOH
CH3OOC
CH3
NHCOC3H7- n
F.HNO3/H2SO4
CH3OOC
CH3
NHCOC3H7-n
NO2
混酸硝化
COOH
NaNO3/H2SO4 90 ,1h
CHO
KNO3 / H2SO4 15 ,3h
药物合成技术
硝化反应的概念
2
硝化反应的作用
3
常用硝化剂
1 硝化反应的概念
概念
指有机化合物分子中引入硝基的 反应
C硝化反应
O硝化反应
N硝化反应
2 硝化反应的作用
作用
1 2 3
……
转化为其他基团 提高亲核置换反应活性 赋予有机物新的功能
……
3
常用硝化剂
操作时必须特别小心，要按规定穿
戴好防护用品，防止化学灼伤
第四节 亚硝化反应 1 亚硝化反应的概念
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
3 亚硝化反应的操作技术
1 亚硝化反应的概念
在有机化合物分子中引入亚硝基的反应。 机理
HO
+ NO
HO
NO + H
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
1．碳原子上的亚硝化
HO
NaNO2 / HCl
HO
2 ~ 10 ，5 ~ 6h
NO (94%)
(CH3)2N
NaNO2 / HCl (CH3)2N < 10
NO (90%)
OH N H2N N NH2
NaNO2 / HCl
< 10
OH
N
NO
H2N N NH2
(70%)
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
1．碳原子上的亚硝化
O NH C NHCH2CH2Cl
NO
O
N
N H
CH2
CN
NaNO2 / HCl
5 ~ 20 ,30min
O
N N CH2 CN NO
2 亚硝化反应在药物合成中的应用 3．氧原子上的亚硝化反应
CH3 CH CH3
CH2CH2
OH
NaNO2 / HCl 5 ,1h
CH3 CH3
CH
CH2CH2
O
NO
3 硝化反应的操作技术
安全技术
减压蒸馏安全操作 异常现象的处理
防冲料与爆炸 防毒
防腐蚀
减压蒸馏时•…De接scri近ptio蒸n o馏f th结e c束on时tents… 停止蒸馏时• D…escription of the contents
若有停电、停搅拌、停冷却、停真空 时，应立即停止加料、加热和加酸等 操作 当反应过程中温度升高到一定限度时， 应立即放料，操作者同时离开操作现 场 应避免蒸气吸入和接触皮肤，氧化氮 气体能严重伤害呼吸系统，应注意通 风良好
CH3 CH3 N N O
C6H5
NaNO2 / H2SO4
40 ~ 50
CH3
NO
CH3 N N O
C6H5
O CH3 N
O N NH CH3
O
NaNO2 / H2SO4 CH3 N
NOH
30 ~ 45
O N NH
CH3
2 亚硝化反应在药物合成中的应用 1．碳原子上的亚硝化
CH2(CCOOC2H5)2 NaNO2/ 冰 HOAc 15 ~ 20
硝酸盐 -硫酸硝化
COOH (60%)
NO2
CHO (80%)
NO2
硝酸 -醋酐硝化
HNO3 / Ac2O / H2SO4
O CHO
7 ~ 7 , 5h O2N
O CH(OCOCH3)2
Na2CO3 / H2O 60
O2N
O
OCOCH3 CH(OCOCH3)2
(85%)
硝化的应用实例─乙苯的硝化
硝酸硝化
NO2 OC2H5
2．浓硝酸硝化
OCH3 CCNHHHC33OCH3F.2H5090N6O%3~(H1N260O50倍3 量)
O2N O2NO2N
OCH3 CH3
NHCOCH3
CH3
混酸硝化
CH3
HNO3/H2SO4
CH3 10 ~ 15
NO2 CH3
CH3
CF3 HNO3/ H2SO4
50 ~ 55 , 3h
C2H5
HNO3 / H2SO4
C2H5 +
C2H5
NO2 +
NO2 (46~48%) (44~46%)
C2H5
+ NO2
(6~8%)
C2H5 OH
(<1%)
对硝基乙苯是广谱抗生素氯霉素的重要中间体，它 是由乙苯硝化制得。
乙苯与硝酸的摩尔配比是1:1.05
乙苯硝化过程
混 酸 配 制
硝 化 反 应
后 处 理