肝癌治疗和精准医学探索

目录
• 肿瘤精准治疗现状 • 肝癌的分子发病机制 • 肝癌的精准治疗
索拉非尼的生物标记物研究进展 肝癌精准治疗的困境
肝癌组织病理学进展及分子特征
• 乙肝病毒
• 丙肝病毒
• 酒精
损伤
•黄曲霉素 B1
肝性肝病
坏死 增殖
肝细胞增生抑制 星形细胞活化
肝硬化
• 广泛疤痕形成 （胶原）
• 异常肝脏结节
分化良好
• 研究结果有待进一步确认： 大部分关于生物标记物的研究均基于小样本、单臂回顾性研究 许多生物标记物本身即为肝癌的预后因素，无法用以准确判断索拉非尼疗效
篮子试验
篮子试验通常根据患者的肿瘤分子变异来分配治疗药物，而不考虑肿瘤
的组织类型。用于检测某种药物对携带相同突变基因的不同肿瘤的效果
。
8个伴BRAFV600突变的肿瘤队列
非小细 卵巢癌 胞肺癌
结直肠癌
胆管癌
乳腺癌 前列腺癌
多发性骨 髓瘤
其他 实体瘤
Vemurafenib 960 mg 口服 2次/日
Clin Cancer Res;2012, 18(8); 2290–300.
SHARP研究关于生物标志物的分析： 基线c-KIT水平
高基线c-KIT水平的患者有从索拉非尼获得更大获益的趋势
P=0.081，无显著统计学差异
Clin Cancer Res;2012, 18(8); 2290–300.
索拉非尼生物标志物还需进一步探索
氧化应激
PTEN PIK3CA RAS NFE2L2
9/928(1) 14/928(1.5) 12/928(1.3) 32/928(3.4)
JAK/STAT 信号
KEAP1 JAK1
血小板衍生生长因子受体（PDGFR） 信 PDGFRA 号
29/928(3.1) 14/928(1.5) 9/928(1)
Shao YY, et al. World J Gastroenterol. 2015 Sep 28;21(36):10336-47.
索拉非尼 治疗晚期HCC疗效预测因子的研究探索
• 循环内皮细胞或祖 细胞数
• 中性粒细胞与淋巴 细胞比值
• ERK活性改变 • 可溶c-Kit • 瘦素 • LDH乳酸脱氢酶
胰岛素样生长因子（IGF） 信号
IGF2R
10/928(1.1)
肝癌涉及多条信号通路的改变
RAS/MAPK信号通路 − RAS/MAPK通路激活见于50%的早期HCC及几乎所有晚期HCC。 − RAS基因突变在HCC患者中不常见(2%)
mTOR信号通路 − 有报道指出mTOR激活见于40-50%的HCC，包括基因突变或局灶 缺失。
原发性肝癌：进化图
树干——— 分支——— 私有分支———
Gao, et al.Gastroenterology Vol. 152, No. 1 2017 152
肝癌中已识别的分子学变异众多
wenku.baidu.com
对近1000个样本 的深度基因测序分析 后得到的主要潜在驱 动因子：
Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408–424
药物C
对照组
Eur Respir Rev 2014; 23: 367–378.
创新性临床试验的优势
避免过度治疗，节约有效资源 加速药物开发流程，尽快将正确的治疗提供给相应患者 无论从临床还是性价比角度，都可以提高治疗的效率
检测出基因变异，应用相应的靶向药物， 就一定会有疗效？
1.Eur Respir Rev 2014; 23: 367–378 2.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7.
Llovet, J. M. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jul;12(7):408-24.
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目录
• 肿瘤精准治疗现状 • 肝癌的分子发病机制 • 肝癌的精准治疗
索拉非尼的生物标记物研究进展 肝癌精准治疗的困境
肝细胞癌系统治疗现状
• 索拉非尼是目前肝癌领域唯一公认有效的靶向治疗药物 • 目前多个靶向药物的III期研究均告失败
Eur Respir Rev 2014; 23: 367–378 Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7.
雨伞试验
雨伞试验用于检测同类肿瘤中，针对肿瘤所携带的不同基因突变 ，分别使用不同药物的效果。
同种肿瘤
不同分子特征
靶点A
靶点B
靶点C
药物A
对照组
药物B
对照组
主要终点 •OS •TTSP† 次要终点 •TTP •DCR •安全性‡
生物标记物分析
基线期采集血样
第12周采集血样
†根据Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary Symptom Index-8 (FSHI-8)评价. ‡根据USA National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (NCI-CTCAE) 评价.
By-yourself
ARCH SURG/VOL 132 1977
针对精准医学的创新性临床试验
篮子 试验
雨伞 试验
未来临床研究设计-“伞状”和“篮状”
对同一瘤种不同驱动基因 使用相应靶向药物的研究
对不同瘤种相同驱动基因 使用同一靶向药物的研究
Politi K, et al. Clin Cancer Res. 2015 May 15;21(10):2213-20.
1. Wilhelm SM, et al. Curr Pharm Des. 2002;8:2255-2257.2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109. 3. Carlomagno F, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98(5):326-334. 4.Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-392. 5. 甲苯磺酸索拉非尼片说明书 6. Wilhelm SM, et al. Mol Cancer Ther 2008;7:3129–40
↓
中度分化
↓
低分化
肝细胞癌
显著基因 不稳定
P53丢失
不典型 增生结节
中度基因 不稳定
增生结节
Farazi PA, DePinho RA. Nat Rev Cancer. 2006;6:674-87.
肝癌的分子发病机制还不明确
HCC中有多个信号通路失调
BAX p53
APOPTOSIS
p14ARF RB
深度测序分析的HCC频发突变
通路 端粒稳定性 P53/细胞周期控制
靶点 TERT promoter TP53
变异率(%) 432/774(55.8) 251/928(27)
Wnt/ß-连环蛋白信号 染色质重建
Ras/PI3K/mTOR 通路
CDKN2A ATM RB1 CTNNB1
AXIN1 APC ARID1A
同一药物对不同肿瘤的相同靶点是否都有效？ 肿瘤的异质性
肿瘤原发灶和转移灶的基因变异类型一样吗？ 同一病灶的不同部位的基因变异类型一样吗？ 每个患者的基因变异都是单一的吗？如果有多种变异 ，如何分辨其中起主要驱动作用的变异？
Eur Respir Rev 2014; 23: 367–378 Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7. Public Health Genomics 2015;18:338–348
SHARP研究中生物标记物分析设计
入组标准
• 晚期 HCC • Child-Pugh A • ECOG 评分 0-2 • 无既往系统治疗 分层
• 区域因素 • ECOG 评分 (0 vs. 1-2) • MVI/EHS (有/无)
N=602
随 机 1:1
索拉非尼 400mg BID
(n=299)
安慰剂 (n=303)
Llovet, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. Clin Cancer Res,2012; 18(8); 2290–300
SHARP研究关于生物标志物的分析： 基线血清HGF水平
低基线HGF水平的患者有从索拉非尼获得更大生存获益的趋势
P=0.073，无显著统计学差异
基线高c-Kit和低HGF水平的患者，具有从索拉非尼治疗中 更大获益的趋势，但无统计学差异
SHARP研究没有发现和索拉非尼治疗 显著相关的生物标记物
Clin Cancer Res; 2012,18(8); 2290–300.
索拉非尼 治疗晚期HCC疗效预测因子的研究探索
• VEGF-A • IL-6 & 8 • Ang-2 • IGF-1 • TGF-β1 • HGF • G-CSF • AFP应答
ADID2 KMT2A KMT2C KMT2B RPS6KA3
13/928(1.4) 30/928(3.2) 28/928(3) 244/928(26.3)*
45/928(4.8)* 15/928(1.6) 54/928(5.8)*
62/928(6.7) 27/928(2.9) 28/928(3) 12/928(1.3) 30/928(3.2)
Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408–424
索拉非尼-多靶点多激酶抑制剂
• 抑制肿瘤细胞的靶点：CRAF，BRAF，BRAF V600E，c-Kit，FLT-3 • 抑制肿瘤血管的靶点：CRAF，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β
IGFR信号通路 − IGFR信号通路激活见于20%HCC患者。
MET激活 − MET激活见于50%的晚期HCC，但这类患者的突变或扩增不到2%
Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408–424
探索HCC的精准治疗可能比预想的要复杂得多
精准医学在肝癌中的探索和临 床实践
L.CN.MKT.SM.11.2016.0949
目录
• 肿瘤精准治疗现状 • 肝癌的分子发病机制 • 肝癌的精准治疗
索拉非尼的生物标记物研究进展 肝癌精准治疗的困境
Basic Principles in Surgical Oncology
Blake Cady, MD
“More is better”
1997
Biology is King Selection of cases is Queen
Precision medicine Personalized therapy
MDT
郎景和：尽量不做
Technical details of surgical procedures are the Princes and Princesses
创新性临床试验面临的挑战：维罗非尼
维罗非尼 Vemurafenib
（BRAF V600E 抑制剂）
黑色素瘤 伴BRAF V600E突变
显著 活性
结直肠癌 伴BRAF V600E突变
未显示 活性
对目前依据癌基因而不考虑肿瘤类型的“篮子试验”潮流，是一个重要警示。 对于靶向药物的敏感性，肿瘤组织仍是重要的决定因素
HCC存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性
尚不明确同一患者的每个肿瘤驱动因子是否相同
测序技术证实，原发及复发肿瘤的突变明显不同
一旦肝癌发生，其增殖及耐药机制发生变异，不易找到 特定靶点进行治疗
如果考虑多种靶向药物联合，毒性增加会对慢性肝病患
者带来更大挑战
Josep M. Llovet
Semin Liver Dis 2014;34:363–375.
J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4032-8.
创新性临床试验面临的挑战：SHIVA研究
SHIVA研究表明，依据基因类型选择靶向药物并未改善PFS。 适应症外使用靶向药物不应提倡；
Lancet Oncol 2015; 16: 1324–34
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创新性临床试验面临的挑战
可能的原因
– 点突变 – 拷贝数异常 – 表观遗传学改变 – 肿瘤抑制基因失活
BAD
PI3K
HIF1
GLI
SMAD
WNT APC
TCF4
ERK RTK E-cadh
RAS:GTP
ERK, extracellular signal-regulated kinase; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; E-cadh, E-cadherin. Vogelstein B, Kinzler KW. Nat Med. 2004;10:789-99.