脑缺血再灌注损伤主要发病机制的研究进展

脑缺血再灌注损伤主要发病机制的研究进展
脑血管疾病是一种严重危害人类身体健康的疾病，其具有死亡率、致残率高和难以预见的特点，一直受到国内外医学界的广泛关注[1]。

其中，缺血性脑损伤疾病占脑血管疾病的绝大部分，缺血后及时的恢复血流再灌注对于恢复缺血区脑组织血氧供应、维持受损脑组织的正常形态与功能具有重要的意义。

但当脑组织缺血时间较长时，再给予恢复血流再灌注的处理会进一步加重脑组织的损伤程度，此即为脑缺血再灌注损伤。

脑缺血再灌注损伤的发病机制是一个快速的级联反应,这个级联反应包括许多环节[2]。

主要环节有细胞内钙稳态失调、脑组织中氨基酸含量失稳态、自由基生成、炎症反应、凋亡基因激活及能量障碍等。

这些机制彼此重叠,相互联系,形成恶性循环,最终引起细胞凋亡或坏死，导致缺血区脑组织不可逆的损伤[3]。

脑缺血早期，由于阻断血流使相关脑区能量（葡萄糖、O2、ATP等）迅速耗尽而导致能量危机，大脑神经元内钙离子超载，氧自由基增多以及兴奋性氨基酸的过度释放，引发了细胞内的毒性反应，引起神经元的过度凋亡和一系列的炎症反应；长时间的脑缺血恢复再灌注后，存活的脑组织中过氧化物堆积，可加剧脑组织损伤，在缺血区可见坏死、凋亡的细胞并伴随明显的炎症症状，引起脑组织坏死，且坏死区域会随着时间和空间扩大，进一步加重脑损伤程度[4]：
1.Ca2+超载与脑缺血再灌注损伤
钙离子参与细胞膜电位和细胞内的生化反应过程,对于维持神经细胞的正常功能起到关键性的调节作用[5],钙离子在脑缺血再灌注损伤的作用主要包括:（1）脑缺血再灌注后，细胞内Na+/Ca2+交换蛋白迅速激活，Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+转入细胞内，造成细胞内Ca2+超载,触发线粒体摄取Ca2+,使Ca2+聚集在线粒体内,过量的Ca2+可抑制ATP合成,使能量生成障碍；（2）Ca2+活化能激活线粒体上的磷脂酶, 促进膜磷脂分解产生对细胞有毒害作用的游离脂肪酸、前列腺素、白三烯和溶血磷脂等，改变其通透性,引起线粒体膜损伤。

另外
Ca2+还活化钙依赖蛋白酶, 使胞内无害的黄嘌呤脱氢酶转变黄嘌呤氧化酶, 生成大量氧自由基，造成细胞不可逆的损伤[6,7]。

2.氧自由基生成与脑缺血再灌注损伤
氧自由基能引起组织脂质过氧化和细胞内钙超负荷导致，主要表现为：急性缺血时脑细胞突然处于低氧、缺氧状态,能量供应不足，导致细胞ATP生成减少,线粒体及内质网质膜上Ca2+-ATP酶活性下降,使细胞内Ca2+平衡紊乱[8]；而脑血流再灌注后,原处于低氧缺氧状态的脑细胞的供氧突然增加,刺激细胞产生大量自由基消耗了多种抗氧化酶和抗氧化剂,如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）和维生素E等，使脑组织抗氧化能力明显降低；同时脑组织中又富含易被自由基攻击的脂质，能进一步加重缺血区脑组织的损伤[9,10]。

另外，由于氧自由基的过量释放，使Ca2+的保留、摄取和释放的紊乱程度增加,亦能加速细胞损伤，自由基的这种链锁反应在脑缺血再灌注损伤中起重要作用。

3.兴奋性氨基酸与脑缺血再灌注损伤
兴奋性氨基酸（EAA）是中枢神经系统中的兴奋性神经递质，其中谷氨酸(Glu)是兴奋性氨基酸中含量最多、分布最广的氨基酸，其发育早期阶段对组织具有神经营养作用，发育后期则表现为毒性作用[11]。

同时，中枢神经系统中还存在着以γ-氨基丁酸（GABA）为代表的一系列抑制性氨基酸（IAA），它能促进脑的活化性，对抗Glu对脑组织的毒性作用[12]。

生理条件下，高效能的谷氨酸摄取系统的存在使Glu维持在较低的水平，仅有少量作为兴奋性神经递质参与信号传递，使EAA和IAA含量保持在一个正常稳定的状态。

而在脑缺血时，Glu大量释放导致神经元兴奋、溃变和死亡，产生兴奋性毒性[13]。

主要表现在：（1）脑缺血后EAA含量增多，其神经毒性作用通过与N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体或非NMDA受体结合，引起Na+和Cl-进入胞内造成神经元损伤以及Ca2+内流使钙超载引起的细胞损伤[14]；（2）Glu能抑制细胞膜上的谷氨酸/胱氨酸转运体,胱氨酸在体内能还原成半胱氨酸(cys),cys是合成抗氧化物质谷胱甘肽(GSH)的原料,当胞外Glu过多时可抑制谷氨酸/胱氨酸转运体的功能,导致GSH
合成减少,从而使细胞内氧自由基堆积对细胞产生毒性作用[15]。

（3）EAA含量的异常增多会破坏EAA与IAA的动态平衡，引起内环境状态紊乱，使GABA 抗Glu功能降低，加剧细胞毒性。

4.热休克蛋白与脑缺血再灌注损伤
热休克蛋白（HSP）在脑缺血再灌注后，能够启动机体内源性保护机制，增强脑缺血耐受、毒耐受及氧化损伤耐受，是一种能提高细胞应激能力的保护性蛋白质。

HSP通过结合相应的蛋白质分子，发挥多种生理功能：HSP能对抗内源性损伤因子引起的毒性作用，保护脑细胞；清除细胞内异常蛋白，加速脑细胞损伤修复；抑制促凋亡蛋白，提高抗凋亡蛋白表达水平[16]。

具体表现为HSP能帮助氨基酸链折叠成正确的三维结构，清除无法正确折叠的变性蛋白及激活某些酶的作用以保护细胞生存和功能，参与细胞的修复。

HSP还能保护线粒体，抑制凋亡促凋亡因子细胞色素C释放,抑制促凋亡基因P53、Bax的表达及诱导抗凋亡基因Bcl-2的表达,阻断细胞凋亡[17]。

近年来对热休克蛋白70（HSP70）的研究越来越受到国内外医学界的重视，生理条件下HSP70的mRNA在脑内表达稳定；应激状态下，其他蛋白合成受到抑制，HSP70的表达在梗死灶周围神经元明显增多，而敲除HSP基因后，HSP表达下降，细胞凋亡增多[18,19]，提示HSP70能通过表达的升高来增强机体对抗外界刺激的应激能力。

5.线粒体功能障碍与脑缺血再灌注损伤
脑缺血再灌注损伤期间，线粒体通透性转换通道（PTP）会发生明显的异常开放现象。

脑缺血再灌注后，细胞内钙超载、氧自由基和游离脂肪酸的大量生成以及EAA的过度释放均可引起PTP开放，造成线粒体能量合成障碍，继发引起一系列的神经元凋亡及坏死现象。

缺氧缺血情况下，线粒体DNA受损，线粒体正常功能受损，呼吸链复合物活性遭到破坏，使黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖性复合物途径被过度利用，自由基生成增加，超过了细胞本身的清除能力，导致细胞凋亡及坏死[20,21]。

6.炎症反应与脑缺血再灌注损伤
脑缺血及再灌注后，脑微血管内白细胞大量聚集引起由相关酶催化的多种炎症反应, 大量的炎性相关因子的释放导致脑微血管功能紊乱及局部脑组织中液体及蛋白质的积聚,造成脑不可逆的损伤，脑组织的这些病理性变化与脑缺血再灌注后继发的脑损害密切相关[22]，炎症反应的主要因子包括炎性细胞、炎性介质和炎症反应相关酶。

6.1炎性细胞
代表性的炎症细胞主要包括白细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞：在脑缺血诱导的炎症反应中, 白细胞尤其是中性粒细胞和单核巨噬细胞的聚集、浸润是炎症反应发生的关键步骤。

白细胞会粘附于内皮细胞，并能穿过血管内皮、浸润到脑组织中，为后续脑内微血管梗阻、脑水肿及脑梗死创造条件[23]。

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中一种主要的免疫效应细胞，生理状态下，小胶质细胞能清除脑组织损坏的神经元，对脑有重要的保护作用。

但在脑缺血及再灌注后，小胶质细胞被过度激活，能释放大量促炎介质引起神经毒性作用[24]。

星形胶质细胞是中枢神经系统中主要的非神经元细胞，起到在结构和营养上支持神经元的作用。

脑缺血再灌注时，星形胶质细胞会被过度激活而增值肥大，刺激释放Glu 造成兴奋性氨基酸毒性，同时也形成阻碍轴突再生的瘢痕并分泌大量炎性介质,参与脑缺血损伤诱导的炎症反应[25]。

6.2炎症介质
6.2.1白细胞介素-1（IL-1）：包括IL-1α和IL-1β，IL-1β是血浆和组织液中主要的分泌形式，也是脑组织中的主要形式。

CNS中的内皮细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞均可合成IL-1β[26]。

IL-1β可通过刺激内皮细胞表达白细胞黏附分子，使白细胞大量聚集于缺血脑组织，加重脑组织伤害[27]。

6.2.2白细胞介素-6（IL-6）：机体内多种细胞经IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）的诱导都可合成IL-6。

生理条件下，IL-6可促星形胶质细胞生长，促进神经因子释放，有明显的神经营养作用。

而脑缺血再灌注后高水平表达的IL-6，会对神经元产生明显的毒性作用[26,29]。

6.2.3白细胞介素-8（IL-8）：IL-8是中性粒细胞特异性聚集于炎症部位的重要趋化因子[28]，会促使中性粒细胞经过着边、捕捉、滚动、活化、黏附和移行等过程从血管到达炎症部位。

因中性粒细胞在炎症部位的聚集和活化是炎症反应的重要环节，故IL-8的大量表达也间接表明了炎症反应的发生和组织损伤程度的加剧[29]。

6.2.4 白细胞介素-10（IL-10）：IL-10能抑制巨噬细胞的抗原提呈功能，使其分泌TNF、IL-1和IL-6的能力降低，并能促进B细胞增殖、分化及抗体的产生，从而抑制脑缺血后炎症反应，减少脑缺血后神经元的坏死[30]。

有文献报道，通过中医头针疗法可以在一定范围内促进IL-10的表达，从而减轻急性脑缺血再灌注白细胞的浸润，起到保护神经的作用[31]。

6.2.5细胞黏附分子-1（ICAM-1）：ICAM-1介导的黏附过程在白细胞与内皮细胞之间的黏附及白细胞穿出血管壁过程中起重要作用[32]。

在脑缺血及再灌注期间，缺血区脑组织产生的炎性细胞因子诱导脑微血管内皮细胞表达多种黏附分子, 导致白细胞浸润到局部缺血脑组织造成脑损伤。

6.2.6肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：是由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，在病理条件下其表达会明显增多，而TNF-α分泌或合成的增加也脑缺血早期是脑梗塞形成的主要原因[33]。

其作用机制主要包括：（1）调节ICAM-1表达，引起炎症反应。

（2）经内皮细胞激活作用促成凝血状态和血管收缩。

（3）影响血管舒缩活性物质的表达[34]。

6.2.7血小板活化因子（PAF）：是迄今为止发现体内最强的血小板聚集剂，能够激活聚集中性粒细胞，增加血管壁通透性，促进TNF-α产生。

实验表明，在沙土鼠短暂性全脑缺血再灌注1h后，皮层、海马和丘脑区能检测到PAF的大量表达[35]。

6.3炎症反应相关酶
6.3.1环氧合酶（COX-2）：是花生四烯酸代谢的限速酶，正常生理条件下含量低。

机体经脑缺血刺激后能迅速产生大量的COX-2，花生四烯酸活性增强，
催化前列腺素合成参与炎症反应，导致血小板和中性粒细胞黏附于内皮细胞，促进血脑屏障开放[36]，进一步加重脑损伤。

6.3.2髓过氧化酶（MPO）：MPO是一种由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌的白细胞酶，主要位于中性多形核白细胞颗粒中。

有研究证明，MPO表达与TNF-α表达呈正相关，其活性是评价中性粒细胞在组织中浸润程度的重要指标[37]。

6.3.3 5-脂氧酶（5-LOX）：是催化花生四烯酸合成白三烯的关键酶，能促进氧自由基产生，促进机体催化合成前列腺素、血栓素和白三烯，这些产物可诱导组织内的炎症反应和病变[38]。

研究发现，大鼠局灶性脑缺血后12-24h，缺血区神经细胞出现5-LOX表达的高峰，而5-LOX抑制剂可有效地减轻神经细胞损伤，提示脑缺血后大鼠脑组织5-LOX表达的变化可能参与了脑出血后早期神经细胞的损伤过程，其机制可能与炎症反应相关[39]。

7.细胞凋亡与脑缺血再灌注损伤
细胞凋亡，是指机体为维持内环境稳态，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，是机体为更好地适应生存环境而主动争取的一种正常的生理现象。

但脑缺血及再灌注后，大量研究显示脑组织中神经元的过度凋亡现象能很大程度上加剧脑损伤，引起一系列机体正常生理功能障碍[40,41]。

脑缺血后介导的细胞凋亡通路有两条主要的经典通路，包括：内源性细胞凋亡通路(又称线粒体介导的凋亡通路)、外源性细胞凋亡通路(又称死亡受体介导的凋亡通路)[42]。

7.1线粒体介导的凋亡通路与脑缺血再灌注损伤：线粒体是多种促细胞凋亡信号转导分子的靶点，同时也是细胞死亡通路的整合元件[43]。

脑缺血损伤会导致神经元细胞一连串的病理学变化，包括线粒体膜去极化和通透性转换孔开放等。

线粒体膜的上以Bax蛋白为主的促凋亡蛋白表达显著增加[44]，而抗凋亡蛋白Bcl-2的含量明显减少，使其抑制CytC和Caspase活性的功能减弱[45]，这些异常变化均可以启动线粒体依赖的凋亡通路，刺激线粒体释放细胞色素C （CytC），CytC释放之后聚合并活化细胞凋亡活化因子-1（Apaf-1）和
procaspase-9，导致凋亡体的形成[43]。

下游的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）被上述蛋白因子激活，Caspase-9是Caspase酶家族中线粒体介导的半胱天冬酶级联反应的起始者，Caspase-9活化后能激活下游的与其属于同一个蛋白酶家族的半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）[46]，Caspase-3作为细胞凋亡多条通路共有的关键性介质，可以切割相应的底物蛋白，如多腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1），裂解PARP-1的过度激活引起DNA片段碎裂和细胞功能障碍，最终导致细胞凋亡[47]。

7.2死亡受体介导的凋亡通路与脑缺血再灌注损伤：是由胞外肿瘤坏死因子（TNF）超家族的死亡配体如TNFa、FasL/CD95L、TWEAK和TRAIL引发，在缺血后凋亡区可见FasL的大量表达，Fas和FasL结合可导致致死区域（DD）聚集。

以FADD /MORT1（Fas-associated death domain）为代表的衔接蛋白通过死亡区域与procasepase-8结合形成死亡诱导信号复合物(death—inducing signaling complex，DISC)，DISC进一步激活其下游效应蛋白酶caspase-3使细胞走向凋亡[48]。

同时，激活的caspase-8能使胞质中的Bid断裂成tBid，tBid能转移到线粒体上，诱导CytC从线粒体释放进入胞质，激活线粒体凋亡通路，从而把死亡受体通路和线粒体通路联系起来，有效地扩大了凋亡信号[42,43]。

缺血性脑损伤疾病已经成为严重危害中老年人群生命安全和生活质量的严重疾病[49]。

由于大脑对氧的需求量比较大，比其他器官更容易产生再灌注损伤，即脑缺血再灌注损伤。

通过上述对脑缺血再灌注损伤发病机制的研究，我们发现这些级联反应极其复杂多变，且彼此关联，互为因果，导致了对缺血性脑损伤疾病药物治疗靶点的多样性和复杂性。

现今临床上对于此类疾病的药物治疗还是以预防用药为主，手术是最主要的治疗方式。

因此，寻找一种能在脑缺血再灌注损伤的多条通路和多种机制上均有抑制作用的药物，将具有重大的临床治疗意义。

另外，近年来的大量研究证明传统中药制剂及中草药提取物对于治疗脑缺血再灌注损伤显示了比较好的预防和治疗效果[50-52]，但如何将其从前期实验转移到临床应用中还需要更加深入的研究与探索。

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