原料药起始物料法规要求培训
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原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。 • (注：ICH Q7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的
中间体。)
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1.4 什么是原料药起始物料 API Starting Material？
• ICH Q7A 定义： • 是指一种原料、中间体或API，用来生产一种API，并以重要结构片
段的形式结合到API结构中。API的起始物料可能是在市场上有售、 能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家 自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构。
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1.4 什么是原料药的起始物料API Starting Material ？ （续）
那么，如何定义“重要结构片段”？ •是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分 （ ICH Q7A US问与答） •它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药 最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。(EMA 针对ICH Q11反思报告 注释5)
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2.5 中国药政注册要求
2）CDE 审核缺陷： 2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺 2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准
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三、如何选择起始物料？
3.1 ICH Q11的基本原则 3.1.1 化学合成原料药 六原则 3.1.2 半合成原料药 总结 3.1.3 生物技术/生物产品 3.2 EMA对ICH Q11的反思
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ICH 质量(q)主题指南
Q1 (A-F) 稳定性研究 Q2 分析方法验证 Q3(A-D) 杂质研究 Q4 - Q4 B（附件1-14）药典协调 Q5 (A-E)生物技术产品的质量 Q6 (A-B)质量标准制订 Q7 原料药GMP Q8 药品开发
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ICH 安全性(S)主题指南
S1 (A-C) 致癌毒性研究 S2 致基因毒性研究 S3 (A-B) 毒代动力学和药代动力学研究 S4 毒性试验 S5 生殖毒理学 S6 生物技术产品 S7 药理学研究 S8 免疫毒性研究
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ICH的意义
协调各国对药物注册的技术要求； 避免药品研究生产部门人力、物力浪费； 避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准； 保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性； 打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品 质量。
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ICH的影响
ICH虽然只有17个国家参加，但这17各国家的产值占了世界的80%， 所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了 国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套技术 要求的指导原则。
发起机构代表
欧盟（EU） 欧洲制药工业协会联合会（EFPIA） 美国食品药品管理局（FDA） 美国药物研究和生产联合会（PRMA） 日本厚生省（MHW） 日本制药工业协会（JPMA）
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观察员、其他参加组织
观察员： 世界卫生组织WHO 欧洲自由贸易联盟EFTA 加拿大卫生局HC
其他参加组织 国际制药工业协会联合会IFPMA
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择 3.1.1.g 综合考虑上述6个基本原则【EMA 注释6】 •在选择起始物料时，应同时考虑上述所有基本原则，而非完全孤立的 实施单个基本原则
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择
3.1.1.c 确定影响原料药杂质谱的生产步骤 •这些步骤通常应在申报文件3.2.S.2.2 生产工艺中描述。【EMA 注释3】 3.1.1.d 在每个起始物料之后的生产工艺均要遵守GMP •对于汇聚性原料药生产工艺，其每个分支路线，是由一个或多个起始 物料开始。在ICH Q7 中描述的GMP 规定，适用于引入起始原料之后 的每个分支路线。在GMP 下实施的生产步骤和恰当的控制策略，共同 保证原料药的质量。 【EMA 注释4】
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2.4 WHO PQ注册要求
1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物 料的选择和控制应提交的资料。
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2.5 中国药政注册要求
1）新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)- CTD指南，中国国
家食品药品监督管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始 物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICH Q11和欧盟的相 关要求。 2）CDE 审核缺陷： S2.1是否为粗品精制制备原料药， S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药， S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的
• ICH Q7A的定义： • 英文直译：活性药用成分，缩写：API • 旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制
药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症 状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影 响机体的功能和结构。
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ICH 多学科(M)主题指南
M1法规工作药物词典 M2 电子信息传输标准 M3 非临床安全性研究 M4 通用技术文档(CTD) M5 药物词典的要素和标准 M6 基因治疗学 M7 基因毒性杂质 M8 电子通用技术文档(eCTD)
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原料药起始物料 法规要求解读与实践
目录
一、什么是原料药起始物料？ 二、为什么要关注它？ 三、如何选择它？ 四、申报时提供哪些资料？ 五、案例？ 六、问答
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1.5 API起始物料与GMP适用范围
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1.6 工艺流程与起始物料选择
起始物料前体
定制合成
起始物料1
EU ASMF
ICH Q11
变更控制 和CGMP适用界限
中间体2
中间体1
商品试剂
(AS)SM: 原料药的起始原料
AS: 原料药
中间体3 最终中间体
原料药
•然而，有时候（如多肽或聚核苷酸的固相合成），质量风险和距离生
产工艺终端步骤数量之间几乎是不相关的。
【EMA 注释1】
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择
3.1.1.b 建立合适的控制策略 (API质量和生产工艺控制，含杂质) •药政监管部门，会对原料药质量及生产工艺控制的充分性进行评估， 包括对杂质是否有恰当的控制。 •为进行这个评估，应该在申请文件中充分描述原料药的生产工艺，以 便药政监管部门能够理解杂质是如何在工艺中形成的，工艺中的改变 是如何影响杂质的形成、走向和去除的，为什么拟定的控制策略适用 于该原料药的生产工艺。 •这一般要包括多步化学转化步骤的描述。 【EMA 注释2】
注释1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 3.3 CDE的意见
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择
3.1.1.a 阐明杂质的生成、走向和去除 •通常，在接近生产工艺前端的物料属性或操作条件发生改变时，对原 料药质量的潜在影响较小。 •质量风险和距离生产工艺终端步骤数量之间的关系，由两个因素决定。 一个考虑原料药的物理属性，另一个考虑杂质的生成、走向和去除。 •原料药的物理属性，由发生在制造工艺最终结晶步骤和后续操作（如 粉碎，微粉化）决定。
粗品原料药
简单酯化物反应 /结晶
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1.6 工艺流程与注册申报范围
FDA CMC指南
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二、为什么要关注原料药起始物料
2.1 ICH注册指南要求 2.2 欧盟药品注册法规要求 2.3 美国FDA CMC行业指南要求 2.4 WHO PQ注册要求 2.5 中国药政注册要求
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2. 1 ICH注册指南要求
1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施 定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中 间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。 但该文件没有规定如何选择起始物料。 2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施 对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择 3.1.1.e 化学性质和结构明确 •未分离的中间体，通常不适合作为起始物料。 3.1.1.f 包含了组成API的重要结构片段【EMA 注释5】 •“重要的结构片段”是为了区分起始物料和试剂、溶剂及其他原料。 用来成盐、成酯或其他简单衍生物的一般化学品，通常视为试剂。
一、什么是原料药起始物料？
• 1.1 什么是原料药？ • 1.2 什么是原料？ • 1.3 什么是中间体？ • 1.4 什么是原料药的起始物料？ • 1.5 API起始物料与GMP适用范围 • 1.6 工艺流程与注册申报范围
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1. 1 什么是原料药 Active Pharmaceutical Ingredient？
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2.2 欧盟药品注册法规要求
4） EMA/448443/2014，化学原料药生产起始物料的选择和论证要求 思考，2014年9月12日，欧洲药品管理局（ EMA ）针对ICH Q11发 布了该反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。
5）PA/PH/CEP (04) 2, 6R，CEP修订和更新要求指南, EDQM（欧洲 药典委员会）于2014年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些 资料。
原料药起始物料法规要求培训
ICH的介绍
人用药物注册技术要求国际协调会 The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use 官方网址：http://www.ich.org/home.html 发起时间：1990年 指南主题：质量、安全性、有效性和多学科
6）EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不
充分（合成路线，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带
至成品中的杂质），第3名，起始物料质量标准不合适（特别易携带至
成品的有关物质和残留溶媒）
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2.3 FDA CMC指南要求
1）美国第II类原料药DMF完整性评估，2016年2月，美国FDA发布的 行业指南中，规定了起始物料应提供哪些资料（明确要求按照ICH Q11原则选择起始物料，并提供理由阐述） 2） FDA行业指南，已批准上市NDA/ANDA的年度报告，对起始物料 的质量标准和分析方法相关的变更分类有规定。
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2.2 欧盟药品注册法规要求
1）CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料药化学指南，1987年 10月 2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料药化学指南，2003年12月1日 3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料药化学指南(草案)(替代1和2)， 2015年2月13日 上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了 起始物料应提交哪些内容。
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择
3.1.1.a 阐明杂质的生成、走向和去除（续）
•在生产工艺前端引入或产生的杂质，相比在制造工艺后端生成的杂质， 一般有更多的机会在纯化步骤去除（如洗涤，对分离的中间体进行结 晶），也因此很少有可能被带入原料药中。
1.2 什么是原料 Raw Material？
• ICH Q7A的定义： • 用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通
用专业名词。
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1.3 什么是中间体 Intermediate？
• ICH Q7A的定义： • 原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为
中间体。)
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1.4 什么是原料药起始物料 API Starting Material？
• ICH Q7A 定义： • 是指一种原料、中间体或API，用来生产一种API，并以重要结构片
段的形式结合到API结构中。API的起始物料可能是在市场上有售、 能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家 自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构。
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1.4 什么是原料药的起始物料API Starting Material ？ （续）
那么，如何定义“重要结构片段”？ •是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分 （ ICH Q7A US问与答） •它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药 最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。(EMA 针对ICH Q11反思报告 注释5)
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2.5 中国药政注册要求
2）CDE 审核缺陷： 2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺 2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准
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三、如何选择起始物料？
3.1 ICH Q11的基本原则 3.1.1 化学合成原料药 六原则 3.1.2 半合成原料药 总结 3.1.3 生物技术/生物产品 3.2 EMA对ICH Q11的反思
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ICH 质量(q)主题指南
Q1 (A-F) 稳定性研究 Q2 分析方法验证 Q3(A-D) 杂质研究 Q4 - Q4 B（附件1-14）药典协调 Q5 (A-E)生物技术产品的质量 Q6 (A-B)质量标准制订 Q7 原料药GMP Q8 药品开发
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ICH 安全性(S)主题指南
S1 (A-C) 致癌毒性研究 S2 致基因毒性研究 S3 (A-B) 毒代动力学和药代动力学研究 S4 毒性试验 S5 生殖毒理学 S6 生物技术产品 S7 药理学研究 S8 免疫毒性研究
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ICH的意义
协调各国对药物注册的技术要求； 避免药品研究生产部门人力、物力浪费； 避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准； 保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性； 打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品 质量。
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ICH的影响
ICH虽然只有17个国家参加，但这17各国家的产值占了世界的80%， 所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了 国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套技术 要求的指导原则。
发起机构代表
欧盟（EU） 欧洲制药工业协会联合会（EFPIA） 美国食品药品管理局（FDA） 美国药物研究和生产联合会（PRMA） 日本厚生省（MHW） 日本制药工业协会（JPMA）
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观察员、其他参加组织
观察员： 世界卫生组织WHO 欧洲自由贸易联盟EFTA 加拿大卫生局HC
其他参加组织 国际制药工业协会联合会IFPMA
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择 3.1.1.g 综合考虑上述6个基本原则【EMA 注释6】 •在选择起始物料时，应同时考虑上述所有基本原则，而非完全孤立的 实施单个基本原则
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择
3.1.1.c 确定影响原料药杂质谱的生产步骤 •这些步骤通常应在申报文件3.2.S.2.2 生产工艺中描述。【EMA 注释3】 3.1.1.d 在每个起始物料之后的生产工艺均要遵守GMP •对于汇聚性原料药生产工艺，其每个分支路线，是由一个或多个起始 物料开始。在ICH Q7 中描述的GMP 规定，适用于引入起始原料之后 的每个分支路线。在GMP 下实施的生产步骤和恰当的控制策略，共同 保证原料药的质量。 【EMA 注释4】
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2.4 WHO PQ注册要求
1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物 料的选择和控制应提交的资料。
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2.5 中国药政注册要求
1）新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)- CTD指南，中国国
家食品药品监督管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始 物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICH Q11和欧盟的相 关要求。 2）CDE 审核缺陷： S2.1是否为粗品精制制备原料药， S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药， S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的
• ICH Q7A的定义： • 英文直译：活性药用成分，缩写：API • 旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制
药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症 状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影 响机体的功能和结构。
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ICH 多学科(M)主题指南
M1法规工作药物词典 M2 电子信息传输标准 M3 非临床安全性研究 M4 通用技术文档(CTD) M5 药物词典的要素和标准 M6 基因治疗学 M7 基因毒性杂质 M8 电子通用技术文档(eCTD)
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原料药起始物料 法规要求解读与实践
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一、什么是原料药起始物料？ 二、为什么要关注它？ 三、如何选择它？ 四、申报时提供哪些资料？ 五、案例？ 六、问答
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1.6 工艺流程与起始物料选择
起始物料前体
定制合成
起始物料1
EU ASMF
ICH Q11
变更控制 和CGMP适用界限
中间体2
中间体1
商品试剂
(AS)SM: 原料药的起始原料
AS: 原料药
中间体3 最终中间体
原料药
•然而，有时候（如多肽或聚核苷酸的固相合成），质量风险和距离生
产工艺终端步骤数量之间几乎是不相关的。
【EMA 注释1】
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择
3.1.1.b 建立合适的控制策略 (API质量和生产工艺控制，含杂质) •药政监管部门，会对原料药质量及生产工艺控制的充分性进行评估， 包括对杂质是否有恰当的控制。 •为进行这个评估，应该在申请文件中充分描述原料药的生产工艺，以 便药政监管部门能够理解杂质是如何在工艺中形成的，工艺中的改变 是如何影响杂质的形成、走向和去除的，为什么拟定的控制策略适用 于该原料药的生产工艺。 •这一般要包括多步化学转化步骤的描述。 【EMA 注释2】
注释1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 3.3 CDE的意见
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3.1.1化学合成原料药起始物料的选择
3.1.1.a 阐明杂质的生成、走向和去除 •通常，在接近生产工艺前端的物料属性或操作条件发生改变时，对原 料药质量的潜在影响较小。 •质量风险和距离生产工艺终端步骤数量之间的关系，由两个因素决定。 一个考虑原料药的物理属性，另一个考虑杂质的生成、走向和去除。 •原料药的物理属性，由发生在制造工艺最终结晶步骤和后续操作（如 粉碎，微粉化）决定。
粗品原料药
简单酯化物反应 /结晶
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1.6 工艺流程与注册申报范围
FDA CMC指南
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二、为什么要关注原料药起始物料
2.1 ICH注册指南要求 2.2 欧盟药品注册法规要求 2.3 美国FDA CMC行业指南要求 2.4 WHO PQ注册要求 2.5 中国药政注册要求
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2. 1 ICH注册指南要求
1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施 定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中 间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。 但该文件没有规定如何选择起始物料。 2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施 对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择 3.1.1.e 化学性质和结构明确 •未分离的中间体，通常不适合作为起始物料。 3.1.1.f 包含了组成API的重要结构片段【EMA 注释5】 •“重要的结构片段”是为了区分起始物料和试剂、溶剂及其他原料。 用来成盐、成酯或其他简单衍生物的一般化学品，通常视为试剂。
一、什么是原料药起始物料？
• 1.1 什么是原料药？ • 1.2 什么是原料？ • 1.3 什么是中间体？ • 1.4 什么是原料药的起始物料？ • 1.5 API起始物料与GMP适用范围 • 1.6 工艺流程与注册申报范围
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4） EMA/448443/2014，化学原料药生产起始物料的选择和论证要求 思考，2014年9月12日，欧洲药品管理局（ EMA ）针对ICH Q11发 布了该反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。
5）PA/PH/CEP (04) 2, 6R，CEP修订和更新要求指南, EDQM（欧洲 药典委员会）于2014年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些 资料。
原料药起始物料法规要求培训
ICH的介绍
人用药物注册技术要求国际协调会 The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use 官方网址：http://www.ich.org/home.html 发起时间：1990年 指南主题：质量、安全性、有效性和多学科
6）EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不
充分（合成路线，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带
至成品中的杂质），第3名，起始物料质量标准不合适（特别易携带至
成品的有关物质和残留溶媒）
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1）美国第II类原料药DMF完整性评估，2016年2月，美国FDA发布的 行业指南中，规定了起始物料应提供哪些资料（明确要求按照ICH Q11原则选择起始物料，并提供理由阐述） 2） FDA行业指南，已批准上市NDA/ANDA的年度报告，对起始物料 的质量标准和分析方法相关的变更分类有规定。
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1）CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料药化学指南，1987年 10月 2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料药化学指南，2003年12月1日 3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料药化学指南(草案)(替代1和2)， 2015年2月13日 上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了 起始物料应提交哪些内容。
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3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择
3.1.1.a 阐明杂质的生成、走向和去除（续）
•在生产工艺前端引入或产生的杂质，相比在制造工艺后端生成的杂质， 一般有更多的机会在纯化步骤去除（如洗涤，对分离的中间体进行结 晶），也因此很少有可能被带入原料药中。
1.2 什么是原料 Raw Material？
• ICH Q7A的定义： • 用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通
用专业名词。
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• ICH Q7A的定义： • 原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为