盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产过程质量控制
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关键词： 盐酸左氧氟沙星； 不良反应； 质量控制 中图分类号： R927． 1 文献标识码： A 文章编号： 1672 － 7738（ 2012） 08 － 0452 － 03
Quality control of Levofloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection in production process NI Hua-li1，2 ，DONG Xu2 ，HUANG Gui-hua1
盐酸左氧氟沙星中可能存在杂质 A、B、E、N － 氧化杂质 及光学异构体右氧氟沙星，其结构式分别见图 1 ～ 5。其中杂 质 A 、E 及光学异构体为《中国药典》2010 年版中其制剂质 量控制项目，杂质 B 及 N － 氧化杂质药典标准中没有规定。 经过查阅相关文献［2 ～ 6］可知： 杂质 A 来源于左氧氟沙星原料 合成的最后一步反应，当反应不完全时，它就可能存在； 杂质 B 是在生产过程中处于强酸条件下，产品降解产生； N － 氧化 杂质在强制降解试验中，当左氧氟沙星半水合物暴露在氧化
表 1 光照试验各杂质一览表
有关物质 杂质 A（ % ） 杂质 B（ % ） 杂质 E（ % ） N － 氧化杂质 右旋异构体（ % ）
0d 0． 017 0． 007 0． 011 未检出 0． 25
光照 5 d 0． 014 0． 109 0． 120 未检出 0． 25
光照 10 d 0． 018 0． 200 0． 220 未检出 0． 25
0． 014 0． 014 0． 014
0． 008 0． 007 0． 009
0． 007 0． 007 0． 007
未检出 未检出 未检出
0． 24
0． 24
0． 24
2． 3 不同 pH 值对产品有关物质影响的试验 按照处方配 制盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液 5 L，原液灌装 5 瓶； 剩余药
液用 NaOH 分别调节 pH 至 4． 5、5． 0、5． 5、6． 0 左右，各灌装 5 瓶，压盖。每个条件留 2 瓶，剩余 3 瓶做好标记随同产品灭 菌。灭菌前、后产品一起检验有关物质及右旋异构体。由检 测结果可见，pH 值不同，杂质含量不同。产品灭菌前后，随 着 pH 值的升高，杂质 B 及杂质 E 均有所升高，尤其是 pH 在 5． 0 以上时，杂质 B 明显升高； 灭菌后比灭菌前杂质略有升 高； 在 pH 为 4． 1 ～ 4． 5 之间，灭菌前后各杂质均无明显变化。 本次试验中，均未检出 N － 氧化杂质，结果见表 3。
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齐鲁药事·Qilu Pharmaceutical Affairs 2012 Vol. 31，No. 8
盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产过程质量控制
倪华丽1，2 ，董 旭2 ，黄桂华1
（ 1． 山东大学药学院，山东 济南 255012； 2． 山东齐都药业有限公司，山东 淄博 255400）
摘要： 目的 确定盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液最佳生产过程参数，减少临床不良反应的发生。方法 通过光照试 验、药液存放时间试验、药液 pH 值试验、不同厂家原料对比进行盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的最佳生产过程质量控 制参数研究。结果 选择杂质低的原料，在原料、制剂生产过程及临床使用过程中采取避光措施，将中间产品 pH 控制 在 4． 1 ～ 4． 5 范围内为宜。结论 对生产过程中的工艺条件加以控制，可有效提高盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的质 量，减少其临床不良反应的发生。
（ 1． School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China； 2． Shandong Qidu Pharmaceutical Co． ，Ltd． ，Zibo 255400，China）
Abstract： Objective To determine the optimum process parameter of Levofloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection for reduction of clinical adverse reaction． Methods The optimum process parameter was investigated through light test， test of liquid storage time and different pH and comparison of raw materials from different manufactures． Results It was appropriate to select materials low in impurity，take measures to avoid light and control the pH of intermediate product to 4． 1 ～ 4． 5． Conclusion The quality of Levofloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection can be effectively improved through control of the processing condition，and its clinical adverse reaction can be reduced．
右旋异构体 （ %） 0． 24 0． 16 0． 30 0． 21 0． 38
3 讨论与小结
不同的工艺控制手段一定程度上决定着盐酸左氧氟沙
星注射剂的有关物质及异构体的量，从而对不良反应存在显
Baidu Nhomakorabea
著影响。
3． 1 控制制剂质量必须先控制原料质量。制剂厂家在选择
原料时应注意比较其杂质，特别是要选用与不良反应有关的
有关物质 正常灌装 杂质 A（ % ） 0． 039 杂质 B（ % ） 0． 007 杂质 E（ % ） 0． 007 N － 氧化杂质 未检出 右旋异构体（ % ） 0． 24
存放 8 h 0． 040 0． 006 0． 007 未检出 0． 24
存放 10 h 存放 12 h 存放 14 h
2． 2 药液存放时间试验 分别取正常灌装的产品以及盛放 在不锈钢容器中密封药液，各存放 8、10、12、14 h 后，对比检 验有关物质及光学异构体的区别。结果可知，药液与不锈钢 容器的接触时间长短对杂质 A、B 及 E、右旋异构体均无明显 影响，N － 氧化杂质均未检出，具体实验数据见表 2。
表 2 药液存放时间试验各杂质一览表
液中间产品 pH 控制在 4． 1 ～ 4． 5 范围内为宜。
条件下时，这个降解产物会有明显的增加。杂质 B 及 N － 氧 化杂质存在光毒性，与盐酸左氧氟沙星的不良反应有一定关 系［2］，杂质 A 及 E 与盐酸左氧氟沙星不良反应的相关性未 查找到相关文献。
为降低盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的不良反应，针对 盐酸左氧氟沙星引起不良反应的可能因素，以杂质 B 及 N － 氧化杂质等有关物质及光学异构体为指标，设计系列试验， 进行相关研究分析。
杂质 B 和 N － 氧化杂质低的原料供应商。
3． 2 光照对杂质 B 及杂质 E 影响较大，对右旋异构体基本
无影响。因此在原料及制剂生产过程中应注意避光操作，同
时增加临床使用过程中的避光措施。
3． 3 随着 pH 值的升高，杂质 B 和杂质 E 有所升高，尤其是
pH 5． 0 以上，杂质 B 明显升高，因此，盐酸左氧氟沙星注射
Key words： Levofloxacin hydrochloride； Adverse reactions； Quality Control
盐酸左氧氟沙星为氟喹诺酮类药物，具有选择性抑制细 菌螺旋酶（ DNA gyrase） 的作用，具有抗菌谱广、抗菌作用强 的特点，目前广泛应用于临床。但其制剂产品临床应用不良 反应较多，且其不良反应多与其杂质含量及种类相关。据文 献报道［1］杂质的来源主要分为 2 个途径，一是工艺杂质，即 生产中可能带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体 等； 二是降解产物，即药品在贮藏、运输、使用过程中由于自 身性质不稳定而产生的各种杂质。
选取不同厂家的盐酸左氧氟沙星原料药进行对比研究，
齐鲁药事·Qilu Pharmaceutical Affairs 2012 Vol. 31，No. 8
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确定不同原料生产工艺对产品杂质的影响； 同时选取不同工 艺条件进行对比研究，确定不同的制剂生产工艺对产品杂质 的影响因素。 1 仪器与试剂 1． 1 仪 器 Agilent1200 高 效 液 相 色 谱 仪 （ 美 国 安 捷 伦 公 司） 。 1． 2 试剂 盐酸左氧氟沙星对照品（ 中国药品生物制品检 定所） ，盐酸左氧氟沙星杂质 A、杂质 B、杂质 E 及 N － 氧化杂 质 （ 上虞京新药业有限公司） ，盐酸左氧氟沙星（ 上虞京新药 业有限公司、浙江普洛康裕制药有限公司、浙江司太立制药 有限公司、河南天方药业股份有限公司、江西大地制药有限 责任公司） ，盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液（ 山东齐都药业有 限公司） ，盐酸（ 莱阳市康德化工有限公司） ，三乙胺（ 天津市 广成化学试剂有限公司） ，乙腈（ 天津市科密欧化学试剂有限 公司） ，甲醇（ 天津市科密欧化学试剂有限公司） 。（ 说明： 下文 中分别用①、②、③、④、⑤代替各盐酸左氧氟沙星原料药生产 厂家名称，代号排列顺序与中文厂家排列顺序无对应关系） 。 2 方法与结果 2． 1 光照试验 取盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液置光照度 为 2 500 ～ 3 000 Lx 光照箱中放置 10 d，分别于第 5 天及第 10 天取出数瓶，连同避光保存样品一起对比检验有关物质及光 学异构体。结果杂质 B 及 E 受光照的影响较大，杂质 B 在光 照 5 d 及 10 d 的峰面积分别为 0 天的 16 倍及 29． 4 倍，杂质 E 在光照 5 d 及 10 d 的面积百分比分别为 0 d 的 10． 9 倍及 20． 0 倍。光照对杂质 A 及光学异构体几乎无影响。本试验 中均未检出 N － 氧化杂质，考察结果见表 1。
表 4 不同厂家原料各杂质峰面积一览表
生产厂家 ①
杂质 A （ %） 0． 040
② 0． 030
③ 未检出
④ 0． 010
⑤ 0． 026
杂质 B （ %） 未检出 0． 008 未检出 0． 010 0． 007
杂质 E N － 氧化杂质
（ %） 0． 006 未检出 0． 006 未检出 0． 050 未检出 0． 039 未检出 0． 035 未检出
N － 氧化杂质 未检出 未检出 未检出 未检出
杂质 A（ % ） 0． 008 0． 009 0． 008 0． 009
杂质 B（ % ） 灭菌后
杂质 E（ % ）
0． 004 0． 016
0． 004 0． 009 0． 009 0． 021 0． 018 0． 016
N － 氧化杂质 未检出 未检出 未检出 未检出
表 3 不同 pH 值对比试验各杂质一览表
有关物质 pH 4． 1（ 原液） pH 4． 5 pH 5． 0 pH 5． 5
杂质 A（ % ） 0． 008 0． 009 0． 008 0． 008
杂质 B（ % ） 灭菌前
杂质 E（ % ）
0． 004 0． 016
0． 004 0． 005 0． 008 0． 016 0． 016 0． 017
pH 6． 0 0． 008 0． 019 0． 019 未检出 0． 010 0． 022 0． 022 未检出
2． 4 不同厂家原料质量对比情况 不同厂家的原料因生产 工艺存在一定差异，故其杂质种类及数量也不尽相同。选用 不同厂家的原料进行对比检验。综合比较，③的杂质 A 最 小； ①、③杂质 B 最小； ①、②的杂质 E 最小； 其他厂家原料杂 质 B 及 E 峰面积均较大； ③及⑤的原料药右旋异构体含量同 比其他厂家偏高，检验结果见表 4。
Quality control of Levofloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection in production process NI Hua-li1，2 ，DONG Xu2 ，HUANG Gui-hua1
盐酸左氧氟沙星中可能存在杂质 A、B、E、N － 氧化杂质 及光学异构体右氧氟沙星，其结构式分别见图 1 ～ 5。其中杂 质 A 、E 及光学异构体为《中国药典》2010 年版中其制剂质 量控制项目，杂质 B 及 N － 氧化杂质药典标准中没有规定。 经过查阅相关文献［2 ～ 6］可知： 杂质 A 来源于左氧氟沙星原料 合成的最后一步反应，当反应不完全时，它就可能存在； 杂质 B 是在生产过程中处于强酸条件下，产品降解产生； N － 氧化 杂质在强制降解试验中，当左氧氟沙星半水合物暴露在氧化
表 1 光照试验各杂质一览表
有关物质 杂质 A（ % ） 杂质 B（ % ） 杂质 E（ % ） N － 氧化杂质 右旋异构体（ % ）
0d 0． 017 0． 007 0． 011 未检出 0． 25
光照 5 d 0． 014 0． 109 0． 120 未检出 0． 25
光照 10 d 0． 018 0． 200 0． 220 未检出 0． 25
0． 014 0． 014 0． 014
0． 008 0． 007 0． 009
0． 007 0． 007 0． 007
未检出 未检出 未检出
0． 24
0． 24
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2． 3 不同 pH 值对产品有关物质影响的试验 按照处方配 制盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液 5 L，原液灌装 5 瓶； 剩余药
液用 NaOH 分别调节 pH 至 4． 5、5． 0、5． 5、6． 0 左右，各灌装 5 瓶，压盖。每个条件留 2 瓶，剩余 3 瓶做好标记随同产品灭 菌。灭菌前、后产品一起检验有关物质及右旋异构体。由检 测结果可见，pH 值不同，杂质含量不同。产品灭菌前后，随 着 pH 值的升高，杂质 B 及杂质 E 均有所升高，尤其是 pH 在 5． 0 以上时，杂质 B 明显升高； 灭菌后比灭菌前杂质略有升 高； 在 pH 为 4． 1 ～ 4． 5 之间，灭菌前后各杂质均无明显变化。 本次试验中，均未检出 N － 氧化杂质，结果见表 3。
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齐鲁药事·Qilu Pharmaceutical Affairs 2012 Vol. 31，No. 8
盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产过程质量控制
倪华丽1，2 ，董 旭2 ，黄桂华1
（ 1． 山东大学药学院，山东 济南 255012； 2． 山东齐都药业有限公司，山东 淄博 255400）
摘要： 目的 确定盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液最佳生产过程参数，减少临床不良反应的发生。方法 通过光照试 验、药液存放时间试验、药液 pH 值试验、不同厂家原料对比进行盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的最佳生产过程质量控 制参数研究。结果 选择杂质低的原料，在原料、制剂生产过程及临床使用过程中采取避光措施，将中间产品 pH 控制 在 4． 1 ～ 4． 5 范围内为宜。结论 对生产过程中的工艺条件加以控制，可有效提高盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的质 量，减少其临床不良反应的发生。
（ 1． School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China； 2． Shandong Qidu Pharmaceutical Co． ，Ltd． ，Zibo 255400，China）
Abstract： Objective To determine the optimum process parameter of Levofloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection for reduction of clinical adverse reaction． Methods The optimum process parameter was investigated through light test， test of liquid storage time and different pH and comparison of raw materials from different manufactures． Results It was appropriate to select materials low in impurity，take measures to avoid light and control the pH of intermediate product to 4． 1 ～ 4． 5． Conclusion The quality of Levofloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection can be effectively improved through control of the processing condition，and its clinical adverse reaction can be reduced．
右旋异构体 （ %） 0． 24 0． 16 0． 30 0． 21 0． 38
3 讨论与小结
不同的工艺控制手段一定程度上决定着盐酸左氧氟沙
星注射剂的有关物质及异构体的量，从而对不良反应存在显
Baidu Nhomakorabea
著影响。
3． 1 控制制剂质量必须先控制原料质量。制剂厂家在选择
原料时应注意比较其杂质，特别是要选用与不良反应有关的
有关物质 正常灌装 杂质 A（ % ） 0． 039 杂质 B（ % ） 0． 007 杂质 E（ % ） 0． 007 N － 氧化杂质 未检出 右旋异构体（ % ） 0． 24
存放 8 h 0． 040 0． 006 0． 007 未检出 0． 24
存放 10 h 存放 12 h 存放 14 h
2． 2 药液存放时间试验 分别取正常灌装的产品以及盛放 在不锈钢容器中密封药液，各存放 8、10、12、14 h 后，对比检 验有关物质及光学异构体的区别。结果可知，药液与不锈钢 容器的接触时间长短对杂质 A、B 及 E、右旋异构体均无明显 影响，N － 氧化杂质均未检出，具体实验数据见表 2。
表 2 药液存放时间试验各杂质一览表
液中间产品 pH 控制在 4． 1 ～ 4． 5 范围内为宜。
条件下时，这个降解产物会有明显的增加。杂质 B 及 N － 氧 化杂质存在光毒性，与盐酸左氧氟沙星的不良反应有一定关 系［2］，杂质 A 及 E 与盐酸左氧氟沙星不良反应的相关性未 查找到相关文献。
为降低盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的不良反应，针对 盐酸左氧氟沙星引起不良反应的可能因素，以杂质 B 及 N － 氧化杂质等有关物质及光学异构体为指标，设计系列试验， 进行相关研究分析。
杂质 B 和 N － 氧化杂质低的原料供应商。
3． 2 光照对杂质 B 及杂质 E 影响较大，对右旋异构体基本
无影响。因此在原料及制剂生产过程中应注意避光操作，同
时增加临床使用过程中的避光措施。
3． 3 随着 pH 值的升高，杂质 B 和杂质 E 有所升高，尤其是
pH 5． 0 以上，杂质 B 明显升高，因此，盐酸左氧氟沙星注射
Key words： Levofloxacin hydrochloride； Adverse reactions； Quality Control
盐酸左氧氟沙星为氟喹诺酮类药物，具有选择性抑制细 菌螺旋酶（ DNA gyrase） 的作用，具有抗菌谱广、抗菌作用强 的特点，目前广泛应用于临床。但其制剂产品临床应用不良 反应较多，且其不良反应多与其杂质含量及种类相关。据文 献报道［1］杂质的来源主要分为 2 个途径，一是工艺杂质，即 生产中可能带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体 等； 二是降解产物，即药品在贮藏、运输、使用过程中由于自 身性质不稳定而产生的各种杂质。
选取不同厂家的盐酸左氧氟沙星原料药进行对比研究，
齐鲁药事·Qilu Pharmaceutical Affairs 2012 Vol. 31，No. 8
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确定不同原料生产工艺对产品杂质的影响； 同时选取不同工 艺条件进行对比研究，确定不同的制剂生产工艺对产品杂质 的影响因素。 1 仪器与试剂 1． 1 仪 器 Agilent1200 高 效 液 相 色 谱 仪 （ 美 国 安 捷 伦 公 司） 。 1． 2 试剂 盐酸左氧氟沙星对照品（ 中国药品生物制品检 定所） ，盐酸左氧氟沙星杂质 A、杂质 B、杂质 E 及 N － 氧化杂 质 （ 上虞京新药业有限公司） ，盐酸左氧氟沙星（ 上虞京新药 业有限公司、浙江普洛康裕制药有限公司、浙江司太立制药 有限公司、河南天方药业股份有限公司、江西大地制药有限 责任公司） ，盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液（ 山东齐都药业有 限公司） ，盐酸（ 莱阳市康德化工有限公司） ，三乙胺（ 天津市 广成化学试剂有限公司） ，乙腈（ 天津市科密欧化学试剂有限 公司） ，甲醇（ 天津市科密欧化学试剂有限公司） 。（ 说明： 下文 中分别用①、②、③、④、⑤代替各盐酸左氧氟沙星原料药生产 厂家名称，代号排列顺序与中文厂家排列顺序无对应关系） 。 2 方法与结果 2． 1 光照试验 取盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液置光照度 为 2 500 ～ 3 000 Lx 光照箱中放置 10 d，分别于第 5 天及第 10 天取出数瓶，连同避光保存样品一起对比检验有关物质及光 学异构体。结果杂质 B 及 E 受光照的影响较大，杂质 B 在光 照 5 d 及 10 d 的峰面积分别为 0 天的 16 倍及 29． 4 倍，杂质 E 在光照 5 d 及 10 d 的面积百分比分别为 0 d 的 10． 9 倍及 20． 0 倍。光照对杂质 A 及光学异构体几乎无影响。本试验 中均未检出 N － 氧化杂质，考察结果见表 1。
表 4 不同厂家原料各杂质峰面积一览表
生产厂家 ①
杂质 A （ %） 0． 040
② 0． 030
③ 未检出
④ 0． 010
⑤ 0． 026
杂质 B （ %） 未检出 0． 008 未检出 0． 010 0． 007
杂质 E N － 氧化杂质
（ %） 0． 006 未检出 0． 006 未检出 0． 050 未检出 0． 039 未检出 0． 035 未检出
N － 氧化杂质 未检出 未检出 未检出 未检出
杂质 A（ % ） 0． 008 0． 009 0． 008 0． 009
杂质 B（ % ） 灭菌后
杂质 E（ % ）
0． 004 0． 016
0． 004 0． 009 0． 009 0． 021 0． 018 0． 016
N － 氧化杂质 未检出 未检出 未检出 未检出
表 3 不同 pH 值对比试验各杂质一览表
有关物质 pH 4． 1（ 原液） pH 4． 5 pH 5． 0 pH 5． 5
杂质 A（ % ） 0． 008 0． 009 0． 008 0． 008
杂质 B（ % ） 灭菌前
杂质 E（ % ）
0． 004 0． 016
0． 004 0． 005 0． 008 0． 016 0． 016 0． 017
pH 6． 0 0． 008 0． 019 0． 019 未检出 0． 010 0． 022 0． 022 未检出
2． 4 不同厂家原料质量对比情况 不同厂家的原料因生产 工艺存在一定差异，故其杂质种类及数量也不尽相同。选用 不同厂家的原料进行对比检验。综合比较，③的杂质 A 最 小； ①、③杂质 B 最小； ①、②的杂质 E 最小； 其他厂家原料杂 质 B 及 E 峰面积均较大； ③及⑤的原料药右旋异构体含量同 比其他厂家偏高，检验结果见表 4。