人类疾病的分子遗传学ppt课件
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第八章 生化遗传病
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
血红蛋白病 血友病 酶蛋白病 受体蛋白病 膜转运蛋白病
-
1
• 1902年,Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究 开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢 缺陷（inborn errors metabolism）这一概念。
• 1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的 概念,明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制 下进行的,每个生化反应受控于一个特定的基因, 一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能 力,从而确立了生化遗传学这一领域.
v临床症状：
v 骨严重受损； v 内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤； v 脑血管意外； v 严重的慢性溶血性贫血等
患者多在成年期死亡
S
诊断：① 血涂片“镰变试验”阳性
Ａ
② 电泳：有一“Ｓ”区带
-
22
正常RBC
镰状RBC
Sickle cell anemia
Diagnosis: hemoglobin electrophoresis
5`-ε-γG-γA-ψβ1-δ-β-3`
-
10
类珠蛋白基因簇:
16 p13 2
1 ψ
2 1
基因有两个: 2、1
每个正常个体： 12 /12
2 1
2 1
类珠蛋白基因簇:
11p15
G A ψ1
-
11
£ 三、Hb的发育演变与遗传控制
Hb发育演变与遗传控制的特点
⑴ 胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ 同时或稍后合成和→GowerⅡ、 Portland
-
20
（一）单个碱基的替代（90%） 1、错义突变：
是由于单个核苷酸的改变导致由特定3 碱基密码子编码的氨基酸的改变。
例： HbS（镰形细胞贫血症）
6 GAA → GUA
谷氨酸 缬氨酸
-
21
缬氨酸替代谷氨酸---缺氧---异常Hb聚合-- 红 细胞镰变-- C膜脆性增加-- 微循环阻塞---RBC 裂解---贫血
5`
Hb Gower1 Hb Portland
胚胎 ζ ζ2ε2
ζ2 Gγ2
ζ2 Aγ2
胎儿 α2 Hb Gower1I HbF
HbA2 HbA
3`
成人 α1
α2ε2
-
α2 Gγ2 α2 Aγ2
α2δ2 α2β2
14
2 1 2 1
转录 翻译
珠蛋白链
基
因
G A 1
Hb
22 22 22 22 22
22 GowerⅠ GowerⅡ Portland Ｆ Ａ２ Ａ
Hb类型
胚胎Hb
胎儿Hb 成人Hb
H b 类型：
< 成人Hb ： Hb A 22 97～98%
Hb A2 22
2～3%
Hb F 22 ＜1%
< 胎儿Hb： Hb F 22
< 胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22
(妊娠12周内）Hb Gower Ⅱ 22
-
3
分子病Molecular disease ： Gene 突 变 导 致 蛋 白 质 分 子 质 和 量 异 常 ，
从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子Hale Waihona Puke Baidu病。
血红蛋白病 Hemoglobinopathy ： 是指由于珠蛋白分子结构或合成量异
常所引起的疾病。
-
4
第 一节、血红蛋白病
-
5
一、血红蛋白概述
Hb Portland 22
-
16
四、α、β珠蛋白基因结构及表达
1、基因结构 3个外显子，2个内含子，结构相似，功能相关。 1 31 32 99 100 α gene E1 INV E2 INV E3
1 30 31 104 105
β gene
-
17
2、基因表达
E1
E2
5`——
Transcription
改变---HbS • 地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链
合成缺乏或合成量异常-α、β地贫
-
19
一）基因突变致珠蛋白异常----质变 异常血红蛋白病的分子基础
特定的基因座突变→蛋白结构、分子功能特性改 变→提供了认识遗传病分子基础的途径。 1949 ，Pauling-------分子病的概念。 随后’ Ingram--------证实氨基酸替换。
Processing
5`-Cap---mRNA
Translation
-
E3 ------3`
--polyAAAAA
18
五、Hb病的类型和分子基础
人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC 及前体 中才有大量表达。这些Gene突变引起质量畸变（异 常Hb病）和数量畸变（地中海贫血），所致的疾病 统称血红蛋白病（Hemoglobinopathies） Hb病的分类： • 异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构
⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加， 开始合成，HbF为主。
⑶ 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主。
-
12
珠蛋白基因在不同发育 阶段表达
珠蛋白基因排列与表达顺序相关。
11chr 胚胎
胎儿
成人
16chr
5`---ε--------Gγ----Aγ------δ-------β---3`
正常Hb的组成、结构及类型 结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白
（Heme) (globin)
→ 一条肽链 ＋ 一分子血红素 Hb单体
→ ４个Hb单体
球形四聚体
-
6
Hb一、二级结构 氨基酸按照一定顺序形成多肽链 类α链：（α、γ）141个氨基酸
-
7
Hb一、二级结构 氨基酸按照一定顺序形成多肽链、α 螺旋 类β链：（β、δ、γ、ε）146个氨基酸
• 1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究, 提出分子病(molecular disease)的概念.
-
2
• 人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白病是 常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理研
究的较为清楚，是研究人类分子病的最好模型。
原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富。 2）血红蛋白浓度高，不需纯化。 3）网织红细胞含有α- 、β- 珠蛋白mRNA ，便于克隆α、β珠蛋白 cDNA。 4）血红蛋白异常引起的疾病种类多，因此对其 研究透彻。
-
8
Hb：三、四级结构 肽链+血红素→ Hb单体→四聚体
-
9
二、血红蛋白基因
1 、珠蛋白基因定位
类α珠蛋白Gene定位——16p13。
类β珠蛋白Gene定位——11p15。
2、珠蛋白基因排列
有共同起源，排列紧密，含有假基因。
α珠蛋白Gene 5个基因
5`-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3` β珠蛋白Gene簇 6个基因
Hb A Hb s Hb C/A2
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
血红蛋白病 血友病 酶蛋白病 受体蛋白病 膜转运蛋白病
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1
• 1902年,Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究 开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢 缺陷（inborn errors metabolism）这一概念。
• 1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的 概念,明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制 下进行的,每个生化反应受控于一个特定的基因, 一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能 力,从而确立了生化遗传学这一领域.
v临床症状：
v 骨严重受损； v 内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤； v 脑血管意外； v 严重的慢性溶血性贫血等
患者多在成年期死亡
S
诊断：① 血涂片“镰变试验”阳性
Ａ
② 电泳：有一“Ｓ”区带
-
22
正常RBC
镰状RBC
Sickle cell anemia
Diagnosis: hemoglobin electrophoresis
5`-ε-γG-γA-ψβ1-δ-β-3`
-
10
类珠蛋白基因簇:
16 p13 2
1 ψ
2 1
基因有两个: 2、1
每个正常个体： 12 /12
2 1
2 1
类珠蛋白基因簇:
11p15
G A ψ1
-
11
£ 三、Hb的发育演变与遗传控制
Hb发育演变与遗传控制的特点
⑴ 胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ 同时或稍后合成和→GowerⅡ、 Portland
-
20
（一）单个碱基的替代（90%） 1、错义突变：
是由于单个核苷酸的改变导致由特定3 碱基密码子编码的氨基酸的改变。
例： HbS（镰形细胞贫血症）
6 GAA → GUA
谷氨酸 缬氨酸
-
21
缬氨酸替代谷氨酸---缺氧---异常Hb聚合-- 红 细胞镰变-- C膜脆性增加-- 微循环阻塞---RBC 裂解---贫血
5`
Hb Gower1 Hb Portland
胚胎 ζ ζ2ε2
ζ2 Gγ2
ζ2 Aγ2
胎儿 α2 Hb Gower1I HbF
HbA2 HbA
3`
成人 α1
α2ε2
-
α2 Gγ2 α2 Aγ2
α2δ2 α2β2
14
2 1 2 1
转录 翻译
珠蛋白链
基
因
G A 1
Hb
22 22 22 22 22
22 GowerⅠ GowerⅡ Portland Ｆ Ａ２ Ａ
Hb类型
胚胎Hb
胎儿Hb 成人Hb
H b 类型：
< 成人Hb ： Hb A 22 97～98%
Hb A2 22
2～3%
Hb F 22 ＜1%
< 胎儿Hb： Hb F 22
< 胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22
(妊娠12周内）Hb Gower Ⅱ 22
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3
分子病Molecular disease ： Gene 突 变 导 致 蛋 白 质 分 子 质 和 量 异 常 ，
从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子Hale Waihona Puke Baidu病。
血红蛋白病 Hemoglobinopathy ： 是指由于珠蛋白分子结构或合成量异
常所引起的疾病。
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4
第 一节、血红蛋白病
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5
一、血红蛋白概述
Hb Portland 22
-
16
四、α、β珠蛋白基因结构及表达
1、基因结构 3个外显子，2个内含子，结构相似，功能相关。 1 31 32 99 100 α gene E1 INV E2 INV E3
1 30 31 104 105
β gene
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17
2、基因表达
E1
E2
5`——
Transcription
改变---HbS • 地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链
合成缺乏或合成量异常-α、β地贫
-
19
一）基因突变致珠蛋白异常----质变 异常血红蛋白病的分子基础
特定的基因座突变→蛋白结构、分子功能特性改 变→提供了认识遗传病分子基础的途径。 1949 ，Pauling-------分子病的概念。 随后’ Ingram--------证实氨基酸替换。
Processing
5`-Cap---mRNA
Translation
-
E3 ------3`
--polyAAAAA
18
五、Hb病的类型和分子基础
人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC 及前体 中才有大量表达。这些Gene突变引起质量畸变（异 常Hb病）和数量畸变（地中海贫血），所致的疾病 统称血红蛋白病（Hemoglobinopathies） Hb病的分类： • 异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构
⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加， 开始合成，HbF为主。
⑶ 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主。
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珠蛋白基因在不同发育 阶段表达
珠蛋白基因排列与表达顺序相关。
11chr 胚胎
胎儿
成人
16chr
5`---ε--------Gγ----Aγ------δ-------β---3`
正常Hb的组成、结构及类型 结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白
（Heme) (globin)
→ 一条肽链 ＋ 一分子血红素 Hb单体
→ ４个Hb单体
球形四聚体
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6
Hb一、二级结构 氨基酸按照一定顺序形成多肽链 类α链：（α、γ）141个氨基酸
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Hb一、二级结构 氨基酸按照一定顺序形成多肽链、α 螺旋 类β链：（β、δ、γ、ε）146个氨基酸
• 1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究, 提出分子病(molecular disease)的概念.
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2
• 人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白病是 常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理研
究的较为清楚，是研究人类分子病的最好模型。
原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富。 2）血红蛋白浓度高，不需纯化。 3）网织红细胞含有α- 、β- 珠蛋白mRNA ，便于克隆α、β珠蛋白 cDNA。 4）血红蛋白异常引起的疾病种类多，因此对其 研究透彻。
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Hb：三、四级结构 肽链+血红素→ Hb单体→四聚体
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二、血红蛋白基因
1 、珠蛋白基因定位
类α珠蛋白Gene定位——16p13。
类β珠蛋白Gene定位——11p15。
2、珠蛋白基因排列
有共同起源，排列紧密，含有假基因。
α珠蛋白Gene 5个基因
5`-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3` β珠蛋白Gene簇 6个基因
Hb A Hb s Hb C/A2