单萜吲哚类生物碱结构修饰

喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡， 特别是人血浆白蛋白（HSA）优先与喜树碱的开环形式结合，形成稳 定的复合物，使平衡向开环形式位移，使得体内具有抗肿瘤活性的内 酯形式含量太低。
三、临床研究的喜树碱衍生物
喜树碱钠盐（CPT-Na）：由于
O
喜树碱的内酯形式难溶于水，故
N
N
D
17
1
14
EO
20
H3C
OH O
美国化学家Wall ME和Wani MC在1966年首先从中国珙桐 科植物喜树（Camptotheca acuminata）中提取出来的一 种生物碱。试验表明它有显著 抗肿瘤活性。
9
10
A
11
7
5
O
B CN
N
D
17
1
14
EO
20
H3C
OH O
喜树碱分子中有4个六元环和1个五元环且在E环有1个
OMe OMe
OMe
利血平Reserpine 降血压
第一部分 喜树碱的结构修饰
一、喜树碱的发展历史 二、喜树碱抗肿瘤作用机制 三、临床研究的喜树碱衍生物 四、喜树碱的全合成 五、喜树碱的生源途径和仿生合成 六、喜树碱的结构修饰及构效关系 七、前景与展望
一、喜树碱的发展历史
9
10
A
11
7
5
O
B CN
目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱 衍生物研究在世界上处于领先地位。
二、喜树碱抗肿瘤作用机制
拓扑异构酶Ⅰ是生物体内广泛存在的核酶，它催 化松弛超螺旋的DNA双链，参与DNA的复制、转 录、重组和修复。TopoⅠ先与DNA结合形成可裂 解复合物，在DNA磷酸二酯上形成一个单链缺口， 让未受损的单链从缺口中回转，使DNA松弛，以 利于复制和转录，随后将缺口连接。 多种肿瘤细 胞中TopoⅠ的含量远高于正常细胞。 CPTTopoⅠ-DNA三元复合物的形成，使其可裂解复合 物稳定化，导致DNA单链断裂，不能再度连接。
OH 早期临床试验用喜树碱的开环形
N
式-钠盐。在20世纪70年代初的Ⅰ
ONa 期临床试验中，观察到CPT-Na
HO O
在人体内抗肿瘤活性低，且产生 严重的副作用如骨髓抑制、胃肠
毒性和出血性膀胱炎等。
NH2
• CH3SO3H
Exactecan(DX-8951f)：日本
H3C
O
Daiichi 公司开发的一种水溶性全
N N
正在进行针对非小细胞肺癌、卵巢癌、
O 乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤等肿瘤的Ⅱ
期临床研究。
OH O
F
O
N
F
N
O
O OH
Diflornotecan(BN-80915)：法国Biogeasure 公司 开发的水不溶性β羟基内酯全合成衍生物。体内 外抗肿瘤活性显示，它优于伊立替康和拓扑替康。 由于该化合物与DNA-Topo Ⅰ形成三元不可裂解 复合物，因此体内内酯半衰期延长，目前正在进 行Ⅱ期临床研究。
共同生源
H
C COOH
N
H2 NH2
色氨酸
CHO
H CH3O2C
H O Glc
裂环番木鳖苷
9
10
A
11
7
5
O
B CN
N
D
17
1
14
EO
20
H3C OH O
喜树碱 Camptothecin CPT 抗肿瘤
6
A MeO 11
BC
N
N 21
HH 3D H
1
H MeO
15 E 17 18 OCO
O OMe
单萜吲哚类生物碱 结构修饰
单萜吲哚类（monoterpenoid indoles）生物 碱又称裂环环烯醚萜吲哚类（secoiridoid indoles）生物碱，是最重要的来源于色氨酸的 生物碱，已知碱约1100多个。分子中具有一个 吲哚和一个C9或C10的裂环番木鳖苷及其衍生 物的结构单元。
根据生源并结合化学结构分成三类：单萜吲哚 类碱（利血平）、双分子吲哚类碱（长春碱） 和与单萜吲哚类碱相关的生物碱（喜树碱）
O HO
O
伊立替康（irinotecan, CPT-11）是日本Yakult和 Painichi公司研制的水溶性好的喜树碱类衍生物，对结 肠癌，小细胞肺癌和白血病疗效显著。1994年在日本上 市。于1996年得到FDA批准。
N
合成衍生物。在体内外抗肿瘤活
F
N
性中，它不仅抗瘤谱广，而且优
O 于伊立替康和拓扑替康。目前正
在进行Ⅲ期临床研究。
OH O
CF3COOH•
O
Ototecan：美国ClaxoSmithkline 公司开发的一种六环 喜树碱水溶性全合成衍生物。临 床前研究结果显示，该化合物优 于拓扑替康，目前正在进行Ⅱ期 临床试验。
OH O
N H •HCl
O N N
O
OH O
CKD-602：韩国CKD-602 公司开 发的水溶性衍生物。目前正在进 行Ⅱ期临床研究，主要针对结肠 癌、胃癌和卵巢癌。
NO2 N
9-硝基喜树碱（Rubitecan, 9-
O N
NC）：美国SuperGen公司开发 的水不溶性半合成衍生物。目前
已完成针对晚期胰腺癌的Ⅲ 期临
Si
Gimatecan(ST1481)：美国
Sigma-Tau 公司开发的水不溶性
O N
全合成衍生物。目前正在进行针
N
对恶性神经胶质瘤和其它实体瘤
O 的Ⅰ 、 Ⅱ 期临床研究。
OH O
NO
Karenitecin(BNP-1350)：美国
BioNumerik 公司开发的水不溶性半合
O 成衍生物。目前已完成Ⅰ期临床研究，
O 床研究，正向FDA 提出新药申请。
但该药在体内的内酯半衰期较短，
O H O 故用脂质体来提高体内内酯稳定
性。
N H2 N
O N
O OH O
9-氨基喜树碱（9-AC）：美国 IDEC 公司开发的水不溶性半合 成衍生物，它是9-硝基喜树碱在 体内代谢产物。由于它在体内内 酯含量太低且毒性较大，IDEC 公司已于1999 年底终止它的Ⅲ期 临床研究。
不对称中心（20S 构型）。
天然喜树碱水溶性极差，因此早期临床用喜树碱的水溶 性钠盐，遗憾的是喜树碱开环形式产生毒性且抗癌活性 差，导致Ⅱ期临床中断。肿瘤学家对喜树碱的再一次兴 趣是源于它的作用机制，20世纪80年代后期的研究发 现，喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶Ⅰ （TopoⅠ）抑制DNA的复制和转录，从而使喜树碱的 研究进入了一个全新的阶段。
临床已上市药
N
HO
O
N
N
O
H3C
OH O
拓扑替康（topotecan，TPT）是美国Smithkline Beecham公司开发的一个喜树碱衍生物，1996年5月 由FDA批准上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物。 1999年又批准其用于小细胞肺癌（SCLC）的二线治 疗。
N
NO
O
C2H5 O
N
N