全球抗血栓药物市场分析

全球抗血栓药物市场分析

血栓症，即局部血液凝块形成。其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。

抗血栓药物包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药。然而，在这三种不同作用类型的药物中，唯有抗凝血药和抗血小板聚集药物有望成为抗血栓药物市场的佼佼者。在抗凝血药物中，维生素K拮抗剂和肝素主导了半个多世纪并在抗血栓药物中占有一席之地。

◆血栓的形成及抗凝血剂凝血级联靶向目标

通常情况下，凝血蛋白以非活性状态存在于血液中。当血管损伤，将触发凝血级联反应，最终导致形成一个纤维蛋白凝块，稳定后形成血小板血栓。凝血级联反应是一系列蛋白酶通过外源（组织因子，因子VIIa）和内源（因子XIIa，Xia，Ixa和VIIIa）通路逐步激活的过程。这些级联反应汇集到因子Xa的激活而形成一个共同通路，在此通路中凝血酶对催化纤维蛋白的产生发挥了核心作用。抗凝血剂作用位点用虚线标示。 [img][/img]

◆抗凝血药现状

华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，它能抑制一些维生素K依赖性凝血因子的激活（图1），临床上用于预防包括房颤、静脉血栓、冠状动脉病、某些矫形手术以及先天性或获得性血栓的形成，是唯一被批准用于长期抗血栓治疗的药物。房颤患者使用华法林可降低64%的中风发病率，明显提高患者的生命质量。尽管华法林疗效确切，但因其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的血液监测来调整剂量以及与多种食物（包括酒精）或药物间存在相互作用而使其在临床应用中受到限制。2008年，各种通用名的维生素K拮抗剂的全球销售额超过7亿美元，而华法林钠的全球销售额则为5.27亿美元。

肝素能与各种凝血级联反应因子发生相互作用（图1）而被用于短期预防血栓。肝素是注射性的，这限制了其需在住院部使用或用于静脉血栓栓塞的短期预防（不超过2周）。若使用未分馏的肝素，则因其能诱导血小板减少症的风险（该风险的发生率为3%，血小板减少症能导致血栓症和死亡率的增加）而需进行临床监测及剂量调整。随着肝素分子量的降低，低分子量的肝素对血小板聚集的影响减少。当分子量小于3000时，几乎不具有引起血小板聚集的活性；因此低分子肝素引起血小板减少的作用明显降低，出血并发症亦减少。临床用于预防静脉血栓和治疗急性冠状动脉综合征的依诺肝素（Lovenox；赛诺菲-安万特）已成为全球最畅销的抗凝血药物。2008年，其全球销售额约为44.3亿美元。

◆抗凝血药物的发展趋势

现有抗凝血药物的缺陷以及强有力的市场机会将驱动抗凝血药物的发展。而那些疗效至少与现有抗凝血药物相当，安全性（尤其是降低出血风险）更佳且使用方便（可供口服，尤其是可长期使用）的新型抗凝血药物将在这一领域占有更多的优势而将获得更多的商业机会。抗凝血药物主要有直接凝血酶抑制剂和Xa 因子抑制剂。

● 直接凝血酶抑制剂（Direct thrombin inhibitors,DTIs）

凝血酶，或IIa因子，能催化纤维蛋白的产生，并参与其他凝血有关的反应（图1），这使它成为一个有吸引力的治疗靶点。

DTIs是新型的抗凝血药物，它能抑制凝血酶，也可抑制凝血酶介导因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、ⅩⅢ及血小板的活性，它不仅有抗凝作用，还具有抑制血小板聚集及抗炎作用。DTIs与凝血酶活性位点的结合不受凝血酶和纤维蛋白的影响，可有效地灭活与纤维蛋白或纤维蛋白降解产物结合的凝血酶。同时，DTIs的代谢无需P450酶，且不与血浆蛋白结合，故很少与其它药物及食物发生相互作用。

水蛭素（Hirudin）

水蛭素是水蛭（蚂蟥）唾液腺分泌的一种酸性多肽，由65个氨基酸残基组成，分子量约7000D。其氨基端由3个二硫键组成稳定的构象，同时C端富含酸性氨基酸残基，可与凝血酶的多个位点结合呈现较强的

特异性的抗凝血作用。水蛭素和凝血酶的结合后，可以阻断由凝血酶引发的一系列凝血过程，如抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，抑制凝血因子Ⅴ，Ⅷ，降低血小板的聚集等。因此临床上常使用水蛭素进行急性冠脉综合征、急性心肌梗死、血管成形术后、外科矫形术后、肝素谤导的血小板减少症(HIT)、弥散性血管内凝血(DIC)等相关疾病的治疗和预防。但是天然水蛭来源有限，而且在临床应用中其出血的不良反应较多，目前逐渐出现了通过重组技术开发的新产品。

重组水蛭素（Lepirudin）

重组水蛭素（Lepirudin）首先由德国拜耳公司研发，于1997年获欧盟批准在德国上市，1998年获FDA 批准于美国上市。目前己注册的国家有欧洲、美国、澳大利亚、新西兰、南非等十多个国家。其结构中63位的酪氨酸残基未被硫酸化，因而重组水蛭素的抗凝作用较天然水蛭素低，但却明显降低了出血的不良反应。在急性冠脉综合征及心肌梗死、冠脉内介入治疗与冠脉成形术(PTCA)术后再狭窄、肝素诱导的血小板减少症、预防深静脉血栓形成等方面应用较广泛。

比伐卢定

比伐卢定由20个氨基酸组成，分子量为2180的多肽。比伐卢定直接抑制凝血酶的活性。于2000年获FDA批准。比伐卢定能够与已结合纤维蛋白的凝血酶和循环中游离的凝血酶可逆性结合，半衰期短，因此比伐卢定没有出现其他现有抗凝剂经常存在的缺血和出血并发症。两项来自欧洲的研究ARNO，NAPLES 均表明比伐卢定与肝素相比在择期PCI患者中可以降低出血发生率。在药物清除方面，比伐卢定被内源性多肽酶水解，其主要排泄不通过肾，可安全用于肾损害患者。2008年，其全球的销售额3.1亿美元，较2007年同比增加16.6%。

阿加曲班

阿加曲班，商品名诺保思泰。是由日本三菱（Mitsubishi）化学研究所最早研制合成的抗血栓药。2000年获FDA批准上市，用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病－血小板减少症（HIT），以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI) 病人的治疗。

阿加曲班是一种活性强、高度选择性的凝血酶抑制剂，直接灭活凝血酶(因子1I a)的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶。此外，阿加曲班不但灭活血液中游离状态的凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶。其特点为可作为凝血瀑布系统正反馈的阻断剂，从而间接抑制凝血酶的产生。本品，治疗剂量下对血小板功能无影响，不会导致血小板减少症。由于具有良好的剂量——效应关系，效果和安全性可以预测。阿加曲班通过肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并酌情减量。同水蛭素和肝素比较其抗栓作用特别是和纤维蛋白原结合的血栓更强，而且没有抗原性。同时药物的相互作用较少，可以和常用的阿司匹林联用。

可以说阿加曲班的上市是低分子抗凝剂发展的一个里程碑式药物。2008年，其全球销售额为1.9亿美元，较2007年同比增加22.9%。

达比加群酯（dabigatran etexilate ）

达比加群酯，商品名pradaxa，由德国勃林格殷格翰公司开发。于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯因其口服生物利用度高、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点将有可能成为抗凝药物中的领军产品，它的诞生将终结华法林时代，并迅速成为一个重磅炸***物。

本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

● Xa因子抑制剂（FXa inhibitor,FXaI）

Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子（图2）。

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FXaI可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用。FXaI与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。作用于Xa因子的Xa因子抑制剂可分为间接Xa因子抑制剂和直接Xa因子抑制剂。