头孢唑啉钠的合成研究
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
所致 的呼吸道感 染 、泌尿 生殖 系、胆囊炎 、肝 脓肿 、
做成活 性硫酯 ，然后 与 ７ － ＡＣ Ａ反应 ，一步 生成 中间
体头孢 唑啉酸 ，之后碱化成盐 ，得到头孢唑啉钠 ］ 。
（ ３ ）以 ７ － Ａ Ｃ Ａ 为起始 物 ， 在催化剂存在 条件下 ，
与 ＭＭＴ直 接反 应 ，得 到 中间体 ７ 一 氨基 一 ３ ． ｛ ［（ ５ 一 甲 基． １ ，３ ，４ ． 噻二唑 ． ２ ． 基） 硫］ 甲基 ｝ ． ８ ． 氧代 一 ５ ． 硫
头孢 唑啉钠 的合成研 究
曹卫凯
（ 西安万 隆制 药股份有 限公 司 ，陕西西安 ７ １ ０ １ １ ９）
பைடு நூலகம்
摘
要
从７ 一 氨基 头孢烷 酸 （ ７ － ＡＣ Ａ）出发合成 头孢唑啉钠 ，对合成过程及 关键 点进行优化 ，使每 一步反应 收
率均有所提 高，三步收率依 次为 ９ ２ ． ０％、９ ０ ． ９％ 和 ９ ２ ． ３％，总收 率可达 ７ ７ ． ２％。该工 艺具有收 率高、低 成本 、 易操作等特点 ，极具有工业化生产价值 。
方法 （ ２ ）中活性 酯原料难 获得 以及 自制原 料易产 生 降解杂质 的不足 。
～
作者 简介 ：曹卫凯 （ １ ９ ８ ７ 一 ），男 ，执业 药师 ，主要从 事药物合
成和精细化工领域 的研究 。
一龠 ｅ
ｓ ｓ
图 １ 文献报道 的头孢 唑啉钠合成路 线
Ｆ ｉ ｇ ． １ Ｔｈ ｅ ｒ ｅ ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｄ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｏ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ ｃ ｅ ｆ ａ ｚ ｏ ｌ ｉ ｎ ｓ ｏ ｄ ｉ ｕ ｍ
最后碱化成盐 ，得到 头孢 唑林钠 ［ ３ － ６ ］ 。 （ ２）以 ７ － ＡＣ Ａ为起 始物 ，先将两个 侧链 四氮唑 乙酸 （ Ｔ ＡＡ）和 甲基巯基噻二 唑 （ ＭＭＴ） 进行 缩合 ，
该药抗 菌谱 广 ，除肠球菌属 和耐 甲氧西林 金黄色葡萄
球菌之外 ，对革兰 阳性菌及 阴性 菌一般 均有效 ，本 品 在第一代头孢菌 素中具有 明显的优越性 ，其特点是耐 酶 、高效 、低毒 ，对革兰 阳性菌如金葡菌 、溶血性链 球菌 、肺炎球菌 、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强 的作用 ，临床适应症非常广泛 。临床主要用于敏感菌
（ １ ）以 ７ ． 氨基头孢烷酸 （ ７ － ＡＣ Ａ）为起 始 物 ， 溶 解 后 ，进 行 ７ 位 氨 基酰 化 ，之后 将 ３位 乙酰 氧 甲
基用 甲基巯基噻二唑 （ ＭＭＴ）改造得到头孢 唑林 酸 ，
收稿 日期 ：２ ０ １ ６ － ０ ４ — １ ２
可 以避免方 法 （ １ ）中收率偏低 的不足 ，同时可避 免
轻 中度 呼吸和泌尿系统感染 ，头孢唑 啉钠依 然为安 全
胺， 再进行 ３ 位改造 ， 该 方法合 成头孢 唑啉钠收率低 ，
可能是 由于先引人 的四氮唑侧链对之后 ３位亲核反应
产 生 了影 响 ，影 响到巯基 阴离子进攻 ３ 位 碳正离 子 ， 导致 ３位改造 很难进 行 ； 方法 （ ２）是先将 两个侧链 缩合 ，做成 活性 硫酯 ，然后在 与 ７ － ＡＣ Ａ反 应 ，一步 生成 中间体头孢唑 啉酸 ，该合成方法所用到 的活性硫
杂一 １ 一 氮杂 双环 ［ ４ ． ２ ． ０ ］ 辛． ２ 一 烯． ２ 一 羧酸 （ Ｔ Ｄ Ａ） ，再
将７ 位 氨 基酰 化 ，引入 侧 链 Ｔ Ａ Ａ得 到头 孢 唑 啉酸 ，
最后碱化成盐 ，得到头孢唑林钠 ［ ９ － １ ７ ］ 。 其 中 ，方法 （ １ ）采用 先 ７ 位氨 基酰化 ，得 到酰
酯没有市售 ，只能 自己制备 ，且合成后所得产 品稳定
有效 的药物 ［ １ － ２ ］ ｏ该产 品 已成 为抗 感染 药物 中的一线
用药 ，目前为 国家基本药物 目录品种 。 文 献报 道 的头孢 唑林钠 合 成路线 有 多条 （ 见 图 １ ） ，主要 的工艺路线有 以下三种 ：
性差 ，容易降解 出游离 的侧链杂质 ，故不适用于工业 化大生产 ； 方法 （ ３ ） 是 先进行 ３位改造 ， 再酰化 ７ 位， 即是先上 ＭＭＴ， 后上 Ｔ Ａ Ａ， 这是最常用 的合成路线 ， 步骤较少 ，收率较 高 ，同时进行 Ｔ Ａ Ａ改 造时 ，可 以 使 用酶 法 ，也可 以使用 化学法 ，目前 化学法收率高于 酶法 ，同时收率远高与方法 （ １ ） 收率 ［ ３ － ４ １ ，这样不 但
关 键词 头孢菌素 ； 头孢唑啉钠 ； 合成 ； 工业化 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： ２ ０ ９ ５ ． ８ １ ７ Ｘ（ ２ ０ １ ６ ）０ ６ — ０ ０ ３ ７ ． ０ ０ ６ 中图分类号 ： Ｔ Ｑ ４ ６ ０ ． ６
头 孢 唑啉钠 为半 合成 头孢 菌素 ，其 抗 菌作 用机 制是 与细 菌细 胞膜 上 的靶位 蛋 白即青霉 素 结合蛋 白 结 合 ，抑制 细菌细胞 壁生物 合成 ，从 而起 抗菌作 用。
综上 ， 方法 （ ３ ） 能有效地规避方法 （ １ ）和 （ ２） 中的不足 ， 本研究 以方法 （ ３ ） 为基础 ， ７ － Ａ Ｃ Ａ溶解后 ，
加 入 催 化 剂 ，直 接 与 ＭＭＴ进 行 反 应 ，制 得 Ｔ Ｄ Ａ，
烯一 ２ ． 羧酸 Ｉ Ｕ（ Ｔ Ｄ Ａ）的合成 在 １ ０ ０ ０ ｍＬ三 口 反 应 瓶 中 加 入 Ｂ Ｆ ３ ／ 乙 腈
心 内膜炎 、败血症及软组织与耳部感染等 。由于本品 对大 肠杆 菌作 用较 强 ，据报 道 ，用 头孢 唑林 钠治 疗 敏感 菌 引起 的呼 吸和泌 尿 系统感 染 ，临床有 效率 为 ８ ３ ． ８％，细菌清 除率 为 ８ １ ． ８ ％，药物不 良反应发生率 为７ ． ５ ％，且大部分 以原形 药从 肾排 出 ，故对 肾盂 肾 炎 及尿路感 染疗 效好。对 于治疗敏感 菌所致 的院内外
做成活 性硫酯 ，然后 与 ７ － ＡＣ Ａ反应 ，一步 生成 中间
体头孢 唑啉酸 ，之后碱化成盐 ，得到头孢唑啉钠 ］ 。
（ ３ ）以 ７ － Ａ Ｃ Ａ 为起始 物 ， 在催化剂存在 条件下 ，
与 ＭＭＴ直 接反 应 ，得 到 中间体 ７ 一 氨基 一 ３ ． ｛ ［（ ５ 一 甲 基． １ ，３ ，４ ． 噻二唑 ． ２ ． 基） 硫］ 甲基 ｝ ． ８ ． 氧代 一 ５ ． 硫
头孢 唑啉钠 的合成研 究
曹卫凯
（ 西安万 隆制 药股份有 限公 司 ，陕西西安 ７ １ ０ １ １ ９）
பைடு நூலகம்
摘
要
从７ 一 氨基 头孢烷 酸 （ ７ － ＡＣ Ａ）出发合成 头孢唑啉钠 ，对合成过程及 关键 点进行优化 ，使每 一步反应 收
率均有所提 高，三步收率依 次为 ９ ２ ． ０％、９ ０ ． ９％ 和 ９ ２ ． ３％，总收 率可达 ７ ７ ． ２％。该工 艺具有收 率高、低 成本 、 易操作等特点 ，极具有工业化生产价值 。
方法 （ ２ ）中活性 酯原料难 获得 以及 自制原 料易产 生 降解杂质 的不足 。
～
作者 简介 ：曹卫凯 （ １ ９ ８ ７ 一 ），男 ，执业 药师 ，主要从 事药物合
成和精细化工领域 的研究 。
一龠 ｅ
ｓ ｓ
图 １ 文献报道 的头孢 唑啉钠合成路 线
Ｆ ｉ ｇ ． １ Ｔｈ ｅ ｒ ｅ ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｄ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｏ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ ｃ ｅ ｆ ａ ｚ ｏ ｌ ｉ ｎ ｓ ｏ ｄ ｉ ｕ ｍ
最后碱化成盐 ，得到 头孢 唑林钠 ［ ３ － ６ ］ 。 （ ２）以 ７ － ＡＣ Ａ为起 始物 ，先将两个 侧链 四氮唑 乙酸 （ Ｔ ＡＡ）和 甲基巯基噻二 唑 （ ＭＭＴ） 进行 缩合 ，
该药抗 菌谱 广 ，除肠球菌属 和耐 甲氧西林 金黄色葡萄
球菌之外 ，对革兰 阳性菌及 阴性 菌一般 均有效 ，本 品 在第一代头孢菌 素中具有 明显的优越性 ，其特点是耐 酶 、高效 、低毒 ，对革兰 阳性菌如金葡菌 、溶血性链 球菌 、肺炎球菌 、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强 的作用 ，临床适应症非常广泛 。临床主要用于敏感菌
（ １ ）以 ７ ． 氨基头孢烷酸 （ ７ － ＡＣ Ａ）为起 始 物 ， 溶 解 后 ，进 行 ７ 位 氨 基酰 化 ，之后 将 ３位 乙酰 氧 甲
基用 甲基巯基噻二唑 （ ＭＭＴ）改造得到头孢 唑林 酸 ，
收稿 日期 ：２ ０ １ ６ － ０ ４ — １ ２
可 以避免方 法 （ １ ）中收率偏低 的不足 ，同时可避 免
轻 中度 呼吸和泌尿系统感染 ，头孢唑 啉钠依 然为安 全
胺， 再进行 ３ 位改造 ， 该 方法合 成头孢 唑啉钠收率低 ，
可能是 由于先引人 的四氮唑侧链对之后 ３位亲核反应
产 生 了影 响 ，影 响到巯基 阴离子进攻 ３ 位 碳正离 子 ， 导致 ３位改造 很难进 行 ； 方法 （ ２）是先将 两个侧链 缩合 ，做成 活性 硫酯 ，然后在 与 ７ － ＡＣ Ａ反 应 ，一步 生成 中间体头孢唑 啉酸 ，该合成方法所用到 的活性硫
杂一 １ 一 氮杂 双环 ［ ４ ． ２ ． ０ ］ 辛． ２ 一 烯． ２ 一 羧酸 （ Ｔ Ｄ Ａ） ，再
将７ 位 氨 基酰 化 ，引入 侧 链 Ｔ Ａ Ａ得 到头 孢 唑 啉酸 ，
最后碱化成盐 ，得到头孢唑林钠 ［ ９ － １ ７ ］ 。 其 中 ，方法 （ １ ）采用 先 ７ 位氨 基酰化 ，得 到酰
酯没有市售 ，只能 自己制备 ，且合成后所得产 品稳定
有效 的药物 ［ １ － ２ ］ ｏ该产 品 已成 为抗 感染 药物 中的一线
用药 ，目前为 国家基本药物 目录品种 。 文 献报 道 的头孢 唑林钠 合 成路线 有 多条 （ 见 图 １ ） ，主要 的工艺路线有 以下三种 ：
性差 ，容易降解 出游离 的侧链杂质 ，故不适用于工业 化大生产 ； 方法 （ ３ ） 是 先进行 ３位改造 ， 再酰化 ７ 位， 即是先上 ＭＭＴ， 后上 Ｔ Ａ Ａ， 这是最常用 的合成路线 ， 步骤较少 ，收率较 高 ，同时进行 Ｔ Ａ Ａ改 造时 ，可 以 使 用酶 法 ，也可 以使用 化学法 ，目前 化学法收率高于 酶法 ，同时收率远高与方法 （ １ ） 收率 ［ ３ － ４ １ ，这样不 但
关 键词 头孢菌素 ； 头孢唑啉钠 ； 合成 ； 工业化 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： ２ ０ ９ ５ ． ８ １ ７ Ｘ（ ２ ０ １ ６ ）０ ６ — ０ ０ ３ ７ ． ０ ０ ６ 中图分类号 ： Ｔ Ｑ ４ ６ ０ ． ６
头 孢 唑啉钠 为半 合成 头孢 菌素 ，其 抗 菌作 用机 制是 与细 菌细 胞膜 上 的靶位 蛋 白即青霉 素 结合蛋 白 结 合 ，抑制 细菌细胞 壁生物 合成 ，从 而起 抗菌作 用。
综上 ， 方法 （ ３ ） 能有效地规避方法 （ １ ）和 （ ２） 中的不足 ， 本研究 以方法 （ ３ ） 为基础 ， ７ － Ａ Ｃ Ａ溶解后 ，
加 入 催 化 剂 ，直 接 与 ＭＭＴ进 行 反 应 ，制 得 Ｔ Ｄ Ａ，
烯一 ２ ． 羧酸 Ｉ Ｕ（ Ｔ Ｄ Ａ）的合成 在 １ ０ ０ ０ ｍＬ三 口 反 应 瓶 中 加 入 Ｂ Ｆ ３ ／ 乙 腈
心 内膜炎 、败血症及软组织与耳部感染等 。由于本品 对大 肠杆 菌作 用较 强 ，据报 道 ，用 头孢 唑林 钠治 疗 敏感 菌 引起 的呼 吸和泌 尿 系统感 染 ，临床有 效率 为 ８ ３ ． ８％，细菌清 除率 为 ８ １ ． ８ ％，药物不 良反应发生率 为７ ． ５ ％，且大部分 以原形 药从 肾排 出 ，故对 肾盂 肾 炎 及尿路感 染疗 效好。对 于治疗敏感 菌所致 的院内外