缺血-再灌注损伤发病机制的研究进展
肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治
缺血-再灌注时的钙超载发生机制
①Na+/Ca2+交换反向转运增强。缺血引起 的细胞内高Na+、高H+、PKC激活可直接或 间接激活Na+/ Ca2+交换蛋白反向转运，将 大量Ca2+运入胞浆； ②生物膜损伤：细胞膜、线粒体及肌浆网 膜损伤，可使钙内流增加和向肌浆网转运 减少。
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
再灌注期缺血组织恢复血氧供应的同时也提 供了大量电子受体，使氧自由基在短时间内爆发 性增多。主要途径有：
①内皮细胞源。经黄嘌呤氧化酶催化嘌呤类代谢并 释放出大量电子，为分子氧接受后产生活性氧；
②中性粒细胞源。再灌注期激活的中性粒细胞产生 大量氧自由基，称为呼吸爆发；
③线粒体源。线粒体氧化磷酸化功能障碍，进入细 胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多， 而经4价还原生成的水减少。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
自由基具有极活泼的反应性，一旦生成可 经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由 基，形成连锁反应。 自由基可与磷脂膜、蛋白质、核酸和糖类 物质反应，造成细胞功能代谢障碍和结构 破坏。
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制 及防治进展
中山大学附属三院麻醉科
肝缺血再灌注损伤( IRI) 是肝脏 外科中常见的病理过程,多见于需 要肝断流的肝脏外科手术,如失血 性休克、肝叶切除、肝移植等
我科的研究方向-肠、脑、肝缺血。
一 肝脏缺血再灌注损伤的发生机制
脑缺血再灌注损伤机制研究进展
脑缺血再灌注损伤机制研究进展一、概述脑缺血再灌注损伤（Cerebral IschemiaReperfusion Injury）是一个复杂且多因素参与的病理过程，涉及到多种细胞和分子机制的交互作用。
在脑缺血缺氧后恢复血液供应的过程中，缺血性脑组织不仅未能得到恢复，反而出现加重的损伤甚至坏死，这一现象引起了医学界的广泛关注。
近年来，随着对脑缺血再灌注损伤机制的深入研究，许多新的分子靶点和治疗方法被发现，为临床防治提供了新的思路。
脑缺血再灌注损伤的主要机制包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等。
当脑组织缺血时，能量代谢障碍导致细胞内钙离子堆积，引发氧化应激反应，产生大量自由基和细胞因子，进而引发炎症反应。
这些炎症因子会破坏细胞膜和线粒体，导致细胞死亡。
同时，脑缺血再灌注过程中还会出现神经细胞凋亡和自噬等现象，这些现象在一定程度上也参与了脑缺血再灌注损伤的发生和发展。
目前，针对脑缺血再灌注损伤机制的研究已经涉及到许多方面。
一些药物如依达拉奉、胞磷胆碱等被发现可以减轻脑缺血再灌注损伤的程度，这些药物主要通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用发挥保护作用。
细胞治疗也成为研究热点，一些干细胞如间充质干细胞、神经干细胞等在体内外实验中表现出对脑缺血再灌注损伤的保护作用，其机制主要包括减轻炎症反应、促进血管再生、减少细胞死亡等。
尽管已经取得了一定的研究进展，但脑缺血再灌注损伤的机制仍然存在许多未知领域需要探索。
未来，我们需要进一步深入研究脑缺血再灌注损伤的详细机制，发现更多参与损伤过程的分子靶点，并针对这些靶点进行药物设计和发现。
同时，随着细胞治疗技术的不断发展，干细胞治疗也将会在脑缺血再灌注损伤治疗中发挥更大的作用。
通过加强多学科之间的合作，包括神经科学、生物学、药理学、医学等，我们有望促进研究成果的快速转化和应用，为临床防治脑缺血再灌注损伤提供更为有效的方法和手段。
1. 简述脑缺血再灌注损伤的定义和重要性脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理过程，它涉及到缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤。
心肌缺血再灌注损伤的发病机制及其防治策略
1、自由基清除剂：如维生素C、E等，可清除体内自由基，减轻氧化应激反 应，保护心肌细胞。
2、钙离子通道阻滞剂：如硝苯地平、维拉帕米等，可抑制钙离子内流，减 轻钙离子超载引起的细胞损伤。
3、抗炎药物：如阿司匹林、氯吡格雷等，可抑制炎症反应，减轻心肌细胞 的进一步损伤。
4、细胞凋亡抑制剂：如某些抗肿瘤药物，可抑制心肌细胞凋亡，延长细胞 生命。
在药物治疗过程中，需严格遵循医嘱，选择合适的药物、用法和注意事项， 确保药物疗效和患者安全。
其他防治策略
除了药物治疗，还有其他一些防治策略可以降低心肌缺血再灌注损伤的风险， 如：
1、物理治疗：包括经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉搭桥手术 （CABG）等，可有效改善心肌供血，减轻缺血再灌注损伤。
心肌缺血再灌注损伤的发病机制及 其防治策略
目录
01 引言
03 症状及危害
02 背景 04 实验研究
05 药物治疗
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ07 结论
目录
06 其他防治策略
引言
心肌缺血再灌注损伤是指心肌在短暂缺血后重新获得血液供应时所导致的进 一步损伤。这种损伤往往比单纯缺血所造成的损伤更加严重，因此对其发病机制 和防治策略进行深入探讨具有重要意义。本次演示将详细阐述心肌缺血再灌注损 伤的发病机制、症状及危害、实验研究、药物治疗以及其他防治策略，以期为临 床提供有力参考。
谢谢观看
2、饮食疗法：合理控制饮食，减少高胆固醇、高脂肪、高糖等食物的摄入， 多吃富含维生素和矿物质的食物，有助于降低心肌缺血再灌注损伤的风险。
3、生活方式调整：保持健康的生活方式，如适量运动、戒烟限酒、控制体 重等，可有效预防心血管疾病的发生，从而降低心肌缺血再灌注损伤的风险。
缺血再灌注损伤机制与保护综述
脑缺血再灌注损伤机制及医治进展西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004薛荣亮脑缺血一按时间恢复血液供给后，其功能不但未能恢复，却出现了加倍严重的脑性能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR）。
脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。
急性局灶性脑缺血引发的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前熟悉的比较清楚，即脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引发Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引发膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各类酶类，加重细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反映，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引发细胞坏死。
最近几年来熟悉到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND常出此刻缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀进程，称之为细胞凋亡(PCD)。
脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深切研究。
现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护办法简述如下：1．基因活化脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现转变，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反映基因转变等，这些基因的彼此作用最终决定了DND的发生。
2．兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引发的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。
肾缺血再灌注损伤机制及保护研究进展
（１ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１２３，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｓｈｕｇｕａｎｇ ＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２１，Ｃｈｉｎａ）
ＲＩＲＩ的病理机制复杂，尚未完全阐明。已知主
要的病理机制涉及自由基，细胞内钙超载，炎性反应 和细胞凋亡。 １１ 自由基 自由基分为 ２大类：活性氧（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ＯｘｙｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）和活性氮（ＡｃｔｉｖｅＮｉｔｒｏｇｅｎＳｐｅ ｃｉｅｓ，ＲＮＳ）。ＲＯＳ是从氧气 （Ｏ２）衍生出来的分子， 极易氧化其他分子，大多数细胞内活性氧源自超氧 化物（Ｏ２－·），包含氧的一电子还原产物超氧阴离 子（Ｏ２－·）、二电子还原产物过氧化氢 （Ｈ２Ｏ２）、三 电子还原 产 物 羟 基 自 由 基 （· ＯＨ）以 及 一 氧 化 氮 （ＮＯ）等［１２］，是一类具有高度活性的氧代谢产物，与 机体细胞的抗氧化能力相作用，过量则引起氧化应 激（ＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓ，ＯＳ），是多种疾病的的发病机制
·１０６８·
ＷＯＲＬＤＣＨＩＮＥＳＥＭＥＤＩＣＩＮＥ Ｍａｙ２０１９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．５
肾缺血再灌注损伤机制及保护研究进展
陈文浩１，２ 何立群１，２
（１上海中医药大学，上海，２００１２３；２上海中医药大学附属曙光医院肾病科，上海，２０００２１）
miRNA对心肌细胞缺血再灌注损伤的干预作用机制研究进展
miRNA对心肌细胞缺血再灌注损伤的干预作用机制研究进展符珍珍1，彭瑜2，张钲21 兰州大学第一临床医学院心脏中心，兰州730000；2 兰州大学第一医院心脏中心摘要：心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是急性心肌梗死患者预后不良的主要因素，也是血流再通治疗所面临的主要挑战。
现有研究表明，部分miRNA能够通过抑制程序性细胞死亡因子4、磷酸酶和紧张素同源物、Toll样受体4、肿瘤坏死因子超家族家族成员FASLG蛋白、分泌型磷蛋白1等蛋白表达，减少凋亡蛋白的活性及表达量，减少细胞凋亡，从而减轻MIRI。
miRNA还可通过调节氧化应激和线粒体能量代谢、调节细胞自噬和细胞增殖等机制，达到减轻MIRI的目的。
实验研究发现，多种手段调节miRNA表达，有助于减轻MIRI动物心肌细胞凋亡。
然而目前相关技术并不完善，基于miRNA治疗方案的临床应用尚有待进一步研究。
关键词：微小RNA；心肌缺血再灌注损伤；细胞凋亡；细胞自噬；细胞增殖doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.32.027中图分类号：R542.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）32-0112-04急性心肌梗死（AMI）是全球心血管疾病患者死亡的主要原因之一［1］，随着各种药物和再灌注技术的应用，AMI患者急性期病死率有所下降，但仍然高，高病死率与心肌梗死面积的增加密切相关［2］。
研究表明，心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是导致再灌注后心肌梗死面积增加的主要原因［3-4］。
MIRI可引发一系列不良生物学效应，包括氧化应激和炎症反应加剧、凋亡相关信号通路激活、细胞内钙超载、线粒体功能障碍、细胞膜功能损害及微血管损伤等，这些因素加重组织缺氧损伤并扩大了梗死面积［5-7］。
微小RNA（miRNA）是一类分子量在21~25 nt的非编码RNA［8］，参与基因转录后表达调控，能通过促进体内各种mRNA的降解和沉默［9］，导致细胞生理功能改变，并最终影响疾病的发生发展［10］。
心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展
• 文献综述 •63心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemic reperfusion in j ury ，MIRI ）指心肌缺血恢复血流供应后，造成代谢功能障碍及结构损伤加重的现象[1]。
MIRI 是临床上常见的疾病，其病理过程与冠状动脉血管形成术，冠状动脉重建术，心脏移植等术后并发症密切相关[2]。
MIRI 涉及的机制复杂，尚有待更深入的研究阐述。
近年来，由于电生理学、基因组学和蛋白组学等技术的应用，对MIRI 机制的研究也获得了一定的进步，其主要机制概述如下：1 氧自由基与MIRI自由基（free radical ），又称游离基，指在外层电子轨道上具有不配对的单个电子、原子、原子团或分子的总称[3]。
由机体内氧诱发化学性质活泼的自由基称为氧自由基，包括羟自由基和超氧阴离子。
生理状态下自由基存在较少，在细胞缺血时，其氧自由基清除能力下降[4]。
当组织恢复血液供应时，触发氧自由基“爆增”并累积，攻击自身和周围细胞，造成损伤[5]。
自由基损伤细胞膜，致其结构破坏造成心肌酶溢漏；自由基氧化破坏机体蛋白，改变蛋白酶表面结构使功能受损；自由基诱导遗传物质DNA 、RNA 断键或破损，影响核酸正常功能[6]。
自由基可导致心律失常，心肌损伤，细胞凋亡等事件[7]。
2 炎症反应与MIRIMIRI 发生时心脏组织内皮结构受损触发功能障碍，而中性粒细胞趋集、黏附血管内皮是炎症“级联”反应的诱发阶段[8]。
激活的中性粒细胞合成释放肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6 等炎症介质，介导其他炎症细胞共同攻击心肌组织[9]。
此外，白细胞浸润在MIRI 中涉及的主要机制为，MIRI 使细胞膜受损和膜磷脂降解，具有很强趋化作用的白三烯等代谢产物增多，使更多白细胞循环浸润，对心肌细胞造成多次损伤。
MIRI 时，心肌缺血细胞生成大量的促炎介质如补体C 5a 、LPS 、IL-8等，激活并诱导心肌细胞多种黏附如ICAM-1，ICAM-2等分子表达[10]。
肝移植术后胆道缺血再灌注损伤的机制及防治研究进展
供体在脑死亡前 的应激状 态下 ，神经 末梢 释放大量 儿茶酚 胺 、血管紧张素 等血 管 活性 物质 ，这 些物质 使内脏血 管 收
缩 、毛 细 血 管 前 括 约 肌 痉 挛 、微 循 环 受 损 ，继 而 引 起 胆 管
细胞发生缺血性 损害 ，可见 ，胆道 缺血性 损害 在肝脏热 缺
血 之 前 已经存 在 Ｊ 。肝 移 植 手 术 过 程 中缺 血 再 灌 注 损 伤 是 不 可 避 免 的 ，尤 其 是 无 心 跳 供 体 会 使 供 肝 的 胆 道 经 历 一 个
内皮 细 胞 和 肝 细 胞 的损 伤 ，并 可 导 致 肝 脏 微 循 环 的 紊 乱 。
２ Ｔ ．Ａ Ｐ耗竭 ：Ａ Ｐ耗竭是继 发于细胞严 重缺 氧后 的病 Ｔ 理生理变化 ，可造成一系列 的细胞损 伤。包括细胞 内 Ｃ ２ ａ 增加 、膜磷脂 的降解 、膜 蛋 白功 能障碍 、细胞膜－ 细胞 骨架
障碍 甚 至 坏 死 ’Ｊ ”。
节 ，对肝移植术 后远期 生存率 有重要 影响 ，本文 着重 在胆
道 缺 血 再灌 注 的机 制 及 防 治 进 展 作 一 综 述 。
一
、
胆 道 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 发 生机 制
胆道缺血再灌注损伤与肝脏缺血再灌注损伤 关系密切 。
胆 道是 热 缺 血 、冷 缺 血 及 再 灌 注 等 所 致 损 伤 的重 要靶 组 织 。
细胞骨架损伤等。
肾脏缺血-再灌注损伤发病机制的研究进展
令人鼓舞 的结果 ， 其 在 肾脏 Ｉ Ｒ Ｉ中的保 护作 用也 初步 得 到证 实 。研 究 发现 Ｍｅ ｌ 能 提 高抗 氧 化 物酶 的活
性， 清 除氧 自由基 ， 发挥 对 肾脏 Ｉ Ｒ Ｉ 的抗 氧 化保 护 作
前使用 Ｈ Ｏ一１ 抑制剂 ， 抑制 了 ＨＯ一 １表达 ， 其抗 氧化 机制减弱 ， 肾组织 Ｍ Ｄ Ａ含量 明显增 高 ， 表 明缺血 一 再
害， 因此 ， 如何减轻或避免肾 Ｉ Ｒ Ｉ 已成为近年来倍 受关 注的课题 。近年 来细 胞凋 亡 、 氧化 应激 、 炎 症反 应 等 机制 ， 以及新型衍生物在 肾缺血再灌 注损伤 中的应 用 已成为研究热 点 和重 点 。现就 肾 脏缺 血 一再灌 注 损
细胞氧爆发增 加 ， 释放 大量 的 自由基 或溶 酶 体 ， 加 重 组织损伤 …。氧 自由基 在 肾脏 缺 血再 灌 注损 伤 中起 重要重要作用 ， 缺血再灌注 过程 中肾脏组 织产 生大量 的氧 自由基 ， 而缺血低 氧时抑制 肾脏 内超 氧化物 歧化 酶（ Ｓ Ｏ Ｄ） 和谷胱 甘肽 过氧 化酶 （ Ｇ ｓ Ｈ—Ｐ Ｘ织 的损 伤加 重 。提 示 使
用 Ｈ Ｏ一１ 诱导 剂具有拮抗 自由基介 导的组织 细胞氧 化损伤作用 。 此外 ， 肾脏缺血再灌注 时诱导 型一氧化 氮合 酶可
以促使一氧化氮产生 ， 与超 氧 阴离 子 自由基 经过 一系
列反应形成具有 强氧化 性的羟 自由基 、 一 氧化氮 自由
１ 肾脏缺血再灌注损伤 的氧化反 应 肾脏细胞在缺血缺氧 时会产 生大量 氧 自由基 ， 从 而导致细胞膜 磷 脂 降解 ， 产 生大 量炎 性介 质 ， 趋化 中
缺血再灌注肾损伤的机制研究进展
讲座与综述缺血再灌注肾损伤的机制研究进展∗李㊀剑①㊀陈洪宇①㊀葛珊珊①㊀林日阳①ә∗㊀本课题为浙江省公益技术研究社会发展项目(Ｎｏ.２０１６Ｃ３３１２６)ꎻ浙江省青年人才基金资助项目(Ｎｏ.２０１６ＺＱ０２８)ꎻ浙江省朱彩凤名老中医专家传承工作室建设项目(Ｎｏ.ＧＺＳ２０１７０１３)①㊀浙江中医药大学附属广兴医院㊀(杭州㊀３１００００)ә㊀通讯作者㊀㊀急性肾损伤(ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎬＡＫＩ)是一种由各种病因引起的临床综合征ꎬ表现为肾功能快速下降ꎬ水㊁电解质㊁酸碱平衡紊乱和全身各系统的症状ꎮＡＫＩ具有较高的发病率和死亡率ꎬ尤其在住院患者中ＡＫＩ患者比例占到２０％ꎬ其中１０％的患者需要接受肾脏替代疗法(ＫＲＴ)ꎬ而５０％的ＫＲＴ患者会死亡ꎬ并且存活的患者更容易发展至慢性肾脏病ꎬ甚至终末期肾病[１]ꎮ缺血再灌注肾损伤是指肾脏在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重ꎬ甚至出现不可逆性损伤的现象ꎮ这种现象除了在肾移植手术患者中多发外ꎬ在老年人和糖尿病患者中也较普通人群更为常见[２]ꎮ缺血再灌注肾损伤的发病机制至今尚未完全阐明ꎬ迄今的研究认为其发病与自由基作用㊁炎症反应㊁钙离子超载㊁细胞能量障碍㊁细胞过度凋亡等机制密切相关ꎬ但目前有关该机制的研究报道散在各篇ꎬ缺少更新㊁整理和总结ꎬ因此笔者就目前缺血再灌注肾损伤的机制研究做一综述ꎬ以期为今后的研究提供一定的参考ꎮ㊀㊀１㊀肾小管上皮细胞坏死急性肾损伤主要的病理表现是肾小管上皮细胞坏死ꎮ肾小管上皮细胞坏死ꎬ肾小管内液反漏入间质造成间质炎症水肿(反漏学说)ꎻ坏死的肾小管上皮细胞脱落进入管腔ꎬ形成管型ꎬ阻塞肾小管ꎬ管内压增加(阻塞学说)ꎻ残存的肾小管重吸收功能下降ꎬ使致密斑处的小管内液的钠㊁氯浓度升高ꎬ激活管－球反馈系统(管－球反馈学说)ꎬ导致急性肾衰竭[３]ꎮ１.１㊀自由基作用㊀自由基(ＲＯＳ)是一种化学性质极为活跃的氧化物质ꎬ自由基能和ＤＮＡ㊁蛋白质和多元不饱和脂肪酸(ＰＵＦＡ)作用ꎬ造成ＤＮＡ链断裂和氧化性损伤㊁蛋白 蛋白交联㊁蛋白 ＤＮＡ交联和脂质过氧化ꎬ引起细胞功能障碍和组织损伤[４]ꎮ生理状态下ꎬ人体也会产生自由基ꎬ但体内抗氧化防御系统(酶性抗氧化剂㊁非酶性抗氧化剂)可以及时清除ＲＯＳꎬ所以对机体并无有害影响ꎮ但肾脏缺血时ꎬＡＴＰ和氧分压降低ꎬ导致组织内黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤大量堆积ꎻ再灌注时ꎬ大量分子氧随血液进入肾脏缺血组织ꎬ次黄嘌呤和活性氧在黄嘌呤氧化酶逐步催化下ꎬ产生大量的Ｏ２－和Ｈ２Ｏ２ꎮＯ２－和Ｈ２Ｏ２又在金属离子(Ｆｅ㊁Ｃｕ㊁Ｃｒ㊁Ｃｏ等)的催化下产生组织破坏力更大的超氧自由基㊁羟基自由基和其他ＲＯＳ[５]ꎮ铁是人体内含量最多的微量元素ꎬ铁调素(Ｈｅｐｃｉｄｉｎ)和Ｈ－铁蛋白(Ｆ－ｔＨ)是新近发现在细胞内能直接或间接螯合铁离子以维持铁稳态的蛋白[６]ꎮＳｃｉｎｄｉａ等[７]发现用Ｈｅｐｃｉｄｉｎ预处理的小鼠在缺血再灌注损伤(ＩＲＩ)发生后血清铁水平和肾脏炎性细胞浸润显著减少ꎬ肾小管上皮细胞健存更多ꎬ有趣的是白细胞介素－６(ＩＬ－６)是Ｈｅｐｃｉｄｉｎ的表达诱导因子ꎬ但ＩＬ－６本身又是炎症因子ꎬ对肾脏缺血再灌注损伤(ＲＩＲＩ)是有害的[６]ꎬ所以Ｈｅｐｃｉ￣ｄｉｎ㊁ＩＬ－６和ＲＩＲＩ的关系似乎存在疑问ꎮＳｃｉｎｄｉａ等[７]进一步体外实验发现血清铁水平升高会诱导ＩＬ－６的产生ꎬＨｅｐｃｉｄｉｎ能诱导Ｆ－ｔＨ的表达ꎬ使血清铁水平降低ꎮ因此ＲＩＲＩ㊁Ｆｅ㊁ＩＬ－６㊁Ｈｅｐｃｉｄｉｎ之间存在一种由Ｈｅｐｃｉｄｉｎ介导的良性负反馈调节机制ꎮ近端肾小管是小管重吸收的主要部位ꎬ富含线粒体ꎬ线粒体是细胞发生氧化磷酸化的场所ꎬ但在肾脏缺血再灌注的条件下ꎬ线粒体的氧化磷酸化功能障碍ꎬ以致进入细胞内的ＲＯＳ增多ꎬ过多的ＲＯＳ使线粒体结构不可逆地损伤[８]ꎮ线粒体损伤后功能障碍ꎬ导致ＡＴＰ生成减少ꎬ加重氧化应激ꎬ形成恶性循环ꎬ因此线粒体是肾脏ＩＲＩ氧化应激一个很重要的靶点ꎮ模式识别受体ＮＬＲＸ１是一种广泛定位于线粒体上的先天免疫系统的受体ꎬＳｔｏｋｍａｎ等[９]研究发现ＮＬＲＸ１还是线粒体氧化磷酸化的重要调节靶点ꎬＮＬＲＸ１缺失的老鼠在ＲＩＲＩ期间肾小管上皮细胞中的氧消耗㊁氧化应激和随后的细胞凋亡增加ꎮＫｕｓａｋａ等研究[１０]显示老年大鼠与年轻大鼠相比经历了更严重的肾脏再灌注损伤ꎬ提示缺血再灌注肾脏损伤具有年龄依赖性ꎬ年龄增大其抗氧化能力降低ꎬ自由基的损伤作用更强ꎮ１.２㊀炎症反应㊀肾小管上皮细胞损伤坏死后ꎬ免疫炎症反应的效应细胞(如单核㊁巨噬细胞㊁Ｔ细胞㊁Ｂ细胞㊁ＮＫ细胞等)迅速趋化并迁移至损伤局部ꎬ吞噬坏死细胞ꎬ清除内源性抗原ꎬ在此过程中炎症效应细胞进一步活化ꎬ释放大量细胞因子ꎬ如肿瘤坏死因子－α(ＴＮＦ－α)㊁单核细胞趋化蛋白－１(ＭＣＰ－１)㊁白细胞介素(ＩＬ－６㊁ＩＬ－１β㊁ＩＬ－３６α)㊁转化生长因子β(ＴＧＦ－β)等[１１ꎬ１２]ꎮ一方面某些炎症因子会直接作用于肾小管上皮细胞ꎬ导致细胞死亡ꎬ如ＴＮＦ－α是ＴＮＦ超家族的死亡配体ꎬ能与肾小管上皮细胞膜上的死亡受体结合ꎬ从而启动ｃａｓｐａｓｅ级联反应ꎬ导致细胞凋亡ꎬ另一方面绝大多数的炎症因子通过趋化白细胞聚集从而产生组织损伤作用ꎬ并且再灌注期间组织重新获得Ｏ２ꎬ激活的中性粒细胞通过ＮＡＤＰＨ氧化酶的作用释放大量ＲＯＳꎬ加重肾小管上皮细胞损伤[１３]ꎮ如缺血再灌注肾损伤发生后ꎬ补体系统被激活ꎬ补体组分Ｃ５ａ是重要的促炎介质ꎬ其特异性受体Ｃ５ａＲ在单核细胞㊁巨噬细胞和肾小管上皮细胞中均有表达ꎬＣ５ａ/Ｃ５ａＲ相互作用引起ＡＫＩ白细胞聚集ꎬ加重肾小管细胞的损伤[１４]ꎮ肾小管上皮细胞可以表达天然免疫反应受体(ＴＬＲ－２和ＴＬＲ－４)ꎬ并且在肾缺血/再灌注损伤后它们的表达增强[１５]ꎬ高迁移率族蛋白－１(Ｈｍｇｂ－１)ꎬ是位于细胞核中的一种含量丰富的非组蛋白ꎬ肾小管上皮细胞损伤后ꎬ它从细胞核释放到细胞外ꎬ与ＴＬＲ/ＴｌＲ４结合ꎬ通过激活ＮＦ－κＢ通８２８ ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀中国中西医结合肾病杂志２０１９年９月第２０卷第９期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.９路ꎬ从而加重组织损伤[１６]ꎮ另有研究报道在急性肾损伤中补体和ＴＬＲ途径可能通过ＭＡＰＫ相互串话ꎬ从而放大炎症反应[１７]ꎮ此外肾脏的炎症免疫调节还受到肠道菌群的影响ꎬＥＭＡＬｄ等人研究[１８]发现肠道菌群耗竭的小鼠相比对照组小鼠能有效防止肾脏缺血再灌注损伤ꎬ其机制可能是肠道菌群耗竭降低了肾脏中巨噬细胞的成熟和活化能力ꎬ从而使中性粒细胞趋化减少以减轻炎症ꎮ在ＩＲＩ炎症反应中ꎬ不得不提三条重要炎症信号通路(Ｊａｎｕｓ激酶 信号转导转录激活因子通路㊁丝裂原活化蛋白激酶通路㊁ＮＦ－κＢ信号转导通路)ꎬ这三条通路都能被体内主要的炎症因子激活ꎬ且相互串话ꎬ调控着炎症的发生㊁发展和转归ꎬ但研究发现活性氧簇(ＲＯＳ)是ＮＦ–κＢ信号通路中重要的第二信使[１９]ꎬ因此对于肾脏缺血再灌注损伤ꎬＮＦ–κＢ信号通路可能与之关系更为密切ꎮ１.３㊀钙超载㊀肾脏缺血缺氧时ꎬＡＴＰ生成减少ꎬ导致钠泵活性降低ꎬ使细胞内Ｎａ＋升高ꎬ进而激活Ｎａ＋/Ｃａ２＋交换蛋白ꎬ使Ｎａ＋/Ｃａ２＋交换增加ꎬ造成细胞内高钙ꎻ再灌注时ꎬ自由基大量生成ꎬ损伤细胞膜ꎬ使其通透性增加ꎬＣａ２＋大量涌入ꎮＣａ２＋是生物体内的重要信号分子ꎬ关系到细胞的各个生理功能ꎬ但当细胞内钙超载时ꎬ细胞内多种Ｃａ２＋依赖酶和钙通道被激活ꎬ导致细胞损伤或死亡ꎮ卡配因(ｃａｌｐａｉｎｓ)ꎬ是半胱氨酸蛋白酶家族中的钙离子依赖性蛋白酶ꎬ当胞浆内钙超载时ꎬｃａｌｐａｉｎｓ过度表达ꎬ造成线粒体损伤和内质网应激从而启动相应的细胞凋亡程序[２０ꎬ２１]ꎬ线粒体和内质网是细胞内的 钙库 ꎬ损伤破坏后会释放更多的Ｃａ２＋ꎬ进一步引起细胞内钙超载形成恶性循环ꎮ细胞中的磷脂酶也具有Ｃａ２＋依赖性ꎬ磷脂酶过度激活会导致细胞膜和细胞器膜上的膜磷脂分解ꎬ从而使细胞内的Ｃａ２＋和蛋白酶释放到细胞外ꎬ引起周围组织细胞弥漫性的损伤ꎮ钙调神经磷酸酶(ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎꎬＣａＮ)是迄今发现唯一受Ｃａ２＋/钙调素(ＣａＭ)调节的丝/苏氨酸蛋白磷酸酶ꎬＣａＮ介导活化Ｔ细胞核因子(ＮＦＡＴ)去磷酸化易位至细胞核从而激活下游炎症通路[２２]ꎬ环孢素㊁ＦＫ５０６等免疫制剂因为阻断了ＣａＮ介导的信号转导通路从而有效地减轻细胞损伤坏死ꎮ瞬时受体电位ｍｅｌａｓｔａｔｉｎ－２(ＴＲＰＭ２)通道是一种钙通透性的非选择性阳离子通道ꎬＴＲＰＭ２通道的过度激活会导致钙超载ꎬ目前ＴＲＰＭ２通道已被检测到在肾近端上皮细胞表达[２３]ꎬＥｒａｓｌａｎ等[２４]发现在大鼠肾脏缺血再灌注模型中ꎬＴＲＰＭ２表达增强ꎬ而药物组(一种钙离子通道拮抗剂)的ＴＲＰＭ２表达减少ꎬ肾脏的炎症指标㊁氧化应激指标㊁细胞凋亡指标也更由于模型组ꎬ提示ＴＲＰＭ２可能是ＲＩＲＩ潜在的新靶点ꎮ但是Ｅｒａｓｌａｎ等的研究只抑制了由ｃＡＤＰＲ介导的ＴＲＰＭ２通路ꎬＴＲＰＭ２通路可能被上游其他信号因子激活ꎬＮａｔｕｒｅ的研究[２５]显示ＴＲＰＭ２是能被多种刺激激活的离子通道ꎬ包括高温㊁氧化应激㊁ｃＡＤＰＲ㊁ＮＡＡＤＰ等ꎬ所以未来研究ＴＲＰＭ２仍有巨大的空间ꎮ总而言之ꎬ自由基作用㊁炎症反应㊁钙超载是引起肾小管上皮细胞损伤坏死的主要原因ꎬ三种机制内部之间存在互为因果的正反馈调节机制ꎬ并且三种机制相互之间又紧密联系ꎬ能放大彼此的损伤作用ꎬ细胞能量代谢障碍在自由基生成和钙离子超载中也发挥了重要作用ꎬ因此不可忽视ꎮ㊀㊀２㊀微血管内皮细胞损伤在缺血再灌注引起的肾损伤中ꎬ还有一个不可忽视的因素是肾脏微血管内皮损伤ꎮ在缺血再灌注损伤后ꎬ大量内源性毒素(自由基ꎬ炎症因子㊁溶酶体酶等)首先出现在肾脏微血管ꎬ使微血管内皮结构破坏和微血管血流动力学改变ꎬ从而加重肾小管上皮细胞的损伤坏死ꎮ缺血再灌注引起微血管内皮损伤ꎬ产生上述内源性毒素ꎬ内源性毒素破坏微血管内皮细胞骨架和粘连结构ꎬ使内皮系统的通透性增强ꎮ周细胞是嵌入微血管基底膜并与内皮细胞直接接触的间充质细胞ꎬ通过响应邻近内皮细胞和肾小管细胞释放的各种刺激而调节皮质和髓质的血流[２６]ꎮ生理状态下周细胞包绕微血管内皮ꎬ以维护微血管的正常功能ꎬ但在肾脏缺血再灌注损伤后ꎬ内皮细胞相关的信号通路被激活ꎬ毗邻的周细胞受累ꎬ从微血管上分离ꎬ激活周细胞－肌成纤维细胞转分化(ＰＭＴ)ꎬ导致肾间质纤维化(ＲＩＦ)[２７]ꎬＲＩＦ在短期造成微血管收缩ꎬ毛细血管密度和管腔面积减少从而有助于形成无复流现象ꎬ长期的ＲＩＦ将导致急性肾损伤向慢性肾衰竭进展ꎮ微血管不仅仅是血流管道ꎬ还具有分泌多种血管活性物质的功能ꎬ血管活性物质的分泌失衡是导致微血管血流动力学改变的重要原因ꎮ肾脏微血管内皮在缺血再灌注损伤后ꎬ致使抗凝抗栓舒血管物质的生成/释放减少ꎬ而促凝促栓缩血管物质却生成/释放增加ꎬ促使血管痉挛ꎬ血栓形成[２８]ꎮ肾微血管还受到交感神经支配ꎬ缺血再灌注时ꎬ交感神经的兴奋性增加ꎬ不仅使儿茶酚胺生成增加ꎬ还通过刺激肾小球旁细胞释放肾素导致血管紧张素ＩＩ产生增加ꎬ导致微血管收缩狭窄[２９]ꎮ此外由于内皮通透性的改变使血浆外漏ꎬ血管内红细胞浓度与粘稠度升高ꎬ血流速度减慢ꎬ并且引起组织水肿ꎬ压迫周围微血管ꎬ导致血流量减少ꎬ这都在一定程度上加重了微血管血流动力学的改变ꎮ低剂量的多巴胺具有血管扩张功能ꎬ曾被认为具有保护急性肾损伤的作用ꎬ但最近欧洲重症监护医学会认为肾剂量的多巴胺或多巴胺激动剂ꎬ对改善急性肾损伤是无益甚至是有害的ꎬ并建议临床医生不要使用低剂量多巴胺来预防ＡＫＩ(１Ａ级)[３０]ꎮ这可能提示肾脏缺血再灌注组织损伤一旦建立就会阻止多巴胺治疗所产生的舒张血管的效果ꎮ由此可知ꎬ微血管内皮损伤和肾小管损伤在缺血再灌注肾损伤的发生发展过程中存在一种协同关系ꎬ微血管内皮细胞的结构损伤是这种关系产生的基础ꎬ内源性毒素是联系这种关系的纽带ꎬ肾间质纤维化是这种关系最后的结局ꎮ因此微血管内皮损伤坏死是肾小管上皮细胞坏死的始动因素和持续进展因素[３]ꎮ㊀㊀３㊀结语综上所述ꎬ肾小管上皮细胞坏死和肾周微血管内皮损伤是肾脏缺血再灌注急性损伤的两个主要机制ꎬ其中肾小管上皮细胞坏死是主导因素ꎬ而微血管内皮损伤是始动因素和持续进展因素ꎮ自由基㊁炎症反应㊁钙超载㊁能量代谢障碍等因素组成的网络信号通路共同参与了肾小管上皮细胞坏死和肾周微血管内皮损伤ꎮ缺血再灌注肾损伤是多机制共同参与的ꎬ各机制间交叉重叠而又协同拮抗ꎬ存在一种复杂微妙的关系ꎬ肾脏缺血再灌注损伤可能存在极强的特异性靶点ꎬ也可能是多个无明显特异性靶点共同决定的ꎬ所以未来应进一步明确缺血再灌注肾损伤机制间的网络关系ꎻ尽早恢复肾脏血流供应对急性肾损伤的恢复是有益的ꎬ提示在肾脏损伤和修复的平衡中ꎬ缺血时间是重要的 砝码 ꎬ所以未来寻找早期急性肾损伤标志物的研究显得非９２８中国中西医结合肾病杂志２０１９年９月第２０卷第９期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.９㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀常重要ꎻ很多中药是天然的抗氧化㊁抗炎药物ꎬ具有多靶点优势ꎬ因此未来中医药防治缺血再灌注肾损伤的研究具有强大的可行性ꎮ参㊀考㊀文㊀献１.ＬｅｖｅｙＡＳꎬＪａｍｅｓＭＴ.Ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１７ꎬ１６７(９):Ｉｔｃ６６－Ｉｔｃ８０.２.ＭｕｒｏｙａＹꎬＨｅＸꎬＦａｎＬꎬｅｔａｌ.Ｅｎｈａｎｃｅｄｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒ￣ｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎａｇｉｎｇａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ.ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ３１５(６):１８４３－１８５４.３.王海燕.肾脏病学.第３版.北京:人民卫生出版社ꎬ２００８.８４７－８８７.４.崔剑ꎬ李兆陇ꎬ洪啸吟.自由基生物抗氧化与疾病.清华大学学报(自然科学版)ꎬ２０００(６):９－１２.５.ＪｏｍｏｖａＫꎬＶａｌｋｏＭ.Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｍｅｔａｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ.Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ２８３(２－３):６５－８７.６.ＳｗａｍｉｎａｔｈａｎＳ.Ｉｒｏｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｐａｔｈｗａｙｓａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.Ｎｅｐｈｒｏｎꎬ２０１８ꎬ１４０(２):１５６－１５９.７.ＳｃｉｎｄｉａＹꎬＤｅｙＰꎬＴｈｉｒｕｎａｇａｒｉＡꎬｅｔａｌ.Ｈｅｐｃｉｄｉｎｍｉｔｉｇａｔｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｓｙｓｔｅｍｉｃｉｒｏｎｈｏｍｅｏ￣ｓｔａｓｉｓ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２６(１１):２８００－２８１４.８.ＲａｄｉＺＡ.Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２０１８:１９２６２３３１８７９９９７６.９.ＳｔｏｋｍａｎＧꎬＫｏｒｓＬꎬＢａｋｋｅｒＰＪ.Ｎｌｒｘ１ｄａｍｐｅｎｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｉｓｓｕｅｉｎｊｕｒｙｖｉａｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｃｔｉｖｉ￣ｔｙ.ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２１４(８):２４０５－２４２０.１０.ＫｕｓａｋａＪꎬＫｏｇａＨꎬＨａｇｉｗａｒａＳꎬｅｔａｌ.Ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＳｕｒｇＲｅｓꎬ２０１２ꎬ１７２(１):１５３－１５８.１１.ＮｉｓｈｉｋａｗａＨꎬＴａｎｉｇｕｃｈｉＹꎬＭａｔｓｕｍｏｔｏＴꎬｅｔａｌ.Ｋｎｏｃｋｏｕｔｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－３６ｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒ￣ｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１８ꎬ９３(３):５９９－６１４.１２.ＢｏｎｖｅｎｔｒｅＪＶꎬＺｕｋＡ.Ｉｓｃｈｅｍｉｃａｃｕｔｅｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅ:Ａｎｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２００４ꎬ６６(２):４８０－４８５.１３.Ｈｕｒｔａｄｏ－ＮｅｄｅｌｅｃＭꎬＭａｋｎｉ－ＭａａｌｅｊＫꎬＧｏｕｇｅｒｏｔ－ＰｏｃｉｄａｌｏＭＡꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍｉｎｇｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅ￣ｓｐｉｒａｔｏｒｙｂｕｒｓｔ.ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ(１１２４):４０５－４１２.１４.ＺｈａｎｇＫꎬＬｉＧＱꎬＨｅＱＨꎬｅｔａｌ.Ｃ５ａ/ｃ５ａｒｐａｔｈｗａｙａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐｇｒｎｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎ.ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ(５３):１７－２３.１５.ＲｕｓａｉＫꎬＳｏｌｌｉｎｇｅｒＤꎬＢａｕｍａｎｎＭꎬｅｔａｌ.Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ２ａｎｄ４ｉｎｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１０ꎬ２５(５):８５３－８６０.１６.ＣｈｅｎＣＢꎬＬｉｕＬＳꎬＺｈｏｕＪꎬｅｔａｌ.Ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｍｇｂ１ｅｘａｃ￣ｅｒｂａｔｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｔｌｒ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｍｉｃｅ.ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１７ꎬ４１(６):２４４７－２４６０.１７.ＤａｍｍａｎＪꎬＤａｈａＭＲꎬｖａｎＳｏｎＷＪꎬｅｔａｌ.Ｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｎｄｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｄｏ￣ｎｏｒｂｒａｉｎｄｅａｔｈａｎｄｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１１ꎬ１１(４):６６０－６６９.１８.ＥｍａｌＤꎬＲａｍｐａｎｅｌｌｉＥꎬＳｔｒｏｏＩꎬｅｔａｌ.Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１７ꎬ２８(５):１４５０－１４６１.１９.刘辉ꎬ姚咏明.细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展.中国病理生理杂志ꎬ２００５ꎬ(８):１６０７－１６１３ꎬ１６２７.２０.ＣｈｉａｒａｎｔｅＮꎬＧａｒｃｉａＶｉｏｒＭＣꎬＲｅｙＯꎬｅｔａｌ.Ｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｅｒｍｅ￣ａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｍｅｄｉａｔｅｔｈｅａｐｏｐ￣ｔｏｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｄａｆｔｅｒｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｚｉｎｃ(ｉｉ)ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ.ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ(１０３):８９－９８.２１.ＩｗａｍｏｔｏＴꎬＩｓｈｉｙａｍａＥꎬＩｓｈｉｄａＫꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｃａｌｐａｉｎ－５ｉｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ.ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ５０４(２):４５４－４５９.２２.ＬｅｅＳＨꎬＣｈｏｉＪꎬＫｉｍＨꎬｅｔａｌ.Ｆｋ５０６ｒｅｄｕｃｅｓｃａｌｐａｉｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｂｏｔｈｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍａｎｄｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓ.ＡｎａｔＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ４７(２):９１－１００.２３.ＧａｏＧꎬＷａｎｇＷꎬＴａｄａｇａｖａｄｉＲＫꎬｅｔａｌ.Ｔｒｐｍ２ｍｅｄｉａｔｅｓｉｓｃｈｅ￣ｍｉｃｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｏｘｉｄａｎｔｓｔｒｅｓｓｔｈｒｏｕｇｈｒａｃ１.ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１４ꎬ１２４(１１):４９８９－５００１.２４.ＥｒａｓｌａｎＥꎬＴａｎｙｅｌｉＡꎬＰｏｌａｔＥꎬｅｔａｌ.８－ｂｒ－ｃａｄｐｒꎬａｔｒｐｍ２ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌａｎｔａｇｏｎｉｓｔꎬｉｎｈｉｂｉｔｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２３３(２):４３７－４４９.２５.ＨｕａｎｇＹꎬＷｉｎｋｌｅｒＰＡꎬＳｕｎＷꎬｅｔａｌ.Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅｔｒｐｍ２ｃｈａｎｎｅｌａｎｄｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｙａｄｐ－ｒｉｂｏｓｅａｎｄｃａｌｃｉ￣ｕｍ.Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５６２(７７２５):１４５－１４９.２６.ＣａｓｔｅｌｌａｎｏＧꎬＦｒａｎｚｉｎＲꎬＳｔａｓｉＡꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｓｐｅｒｉｃｙｔｅ－ｔｏ－ｍｙｏ￣ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐｅｒｉｔｕｂｕｌａｒｃａｐｉｌｌａｒｙｌｕ￣ｍｅｎｒｅｄｕｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｐｅｒｋｓｉｇｎａｌｉｎｇ.ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８(９):１００２.２７.刘莹露ꎬ石格ꎬ曹东维ꎬ等.肾脏周细胞 肌成纤维细胞转分化的病理机制及中药的干预作用.中国中药杂志ꎬ２０１８ꎬ４３(２１):４１９２－４１９７.２８.刘畅ꎬ饶向荣.急性肾损伤中内皮 微血管系统改变的研究进展.中国中西医结合肾病杂志ꎬ２００９ꎬ１０(６):５４８－５５１.２９.ＬａｍｂｅｒｔＥꎬＳｃｈｌａｉｃｈＭ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｒｅｎａｌｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＡｕｔｏｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１７ꎬ(２０４):１０５－１１１.３０.ＪｏａｎｎｉｄｉｓＭꎬＤｒｕｍｌＷꎬＦｏｒｎｉＬＧꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｋｉｄ￣ｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔ:ｕｐｄａｔｅ２０１７:ＥｘｐｅｒｔｏｐｉｎｉｏｎｏｆｔｈｅＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐｏｎＰｒｅ￣ｖｅｎｔｉｏｎꎬＡＫＩｓｅｃｔｉｏｎꎬＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄｉ￣ｃｉｎｅ.ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄꎬ２０１７ꎬ４３(６):７３０－７４９.(收稿:２０１９－０１－１３㊀修回:２０１９－０３－１７)０３８ ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀中国中西医结合肾病杂志２０１９年９月第２０卷第９期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.９。
线粒体与心肌缺血损伤的关系机制新进展
线粒体与心肌缺血损伤的关系机制新进展线粒体与心肌缺血再灌注损伤的关系机制新进展心肌缺血再灌注损伤是一种常见的心血管疾病，其发病机制十分复杂。
近年来，研究表明线粒体在心肌缺血再灌注损伤中起到了重要的调控作用。
本文将探讨线粒体与心肌缺血再灌注损伤的关系，并介绍其中的一些新进展。
一、线粒体在心肌缺血再灌注损伤中的作用心肌缺血再灌注损伤是由于心肌供血不足导致心肌细胞缺氧、能量耗竭，再经过血流恢复时引起的一系列病理生理改变。
而线粒体作为细胞内的能量工厂，其功能状态对心肌缺血再灌注损伤起到了关键性的影响。
1. 能量供应障碍：在缺血状态下，线粒体的氧化磷酸化过程受到限制，导致ATP生成减少，能量供应受阻。
再灌注时，缺氧的线粒体很难恢复正常的能量代谢，进一步加剧心肌细胞的能量耗竭。
2. ROS的释放：线粒体在过氧化物酶氧化还原酶系统中产生过氧化氢等活性氧物质（ROS），过多的ROS会引发细胞内的氧化应激反应，导致细胞内多种蛋白质、脂质和DNA的氧化损伤，加剧心肌细胞的死亡。
3. 钙离子平衡失调：缺血再灌注过程中，线粒体对于钙离子的平衡起着重要调控作用。
缺血状态下，线粒体内钙的积聚增加，再灌注时快速释放到细胞质内，导致细胞内钙浓度骤升，引起一系列钙离子相关的病理生理变化。
二、线粒体与心肌缺血再灌注损伤的关系机制1. 线粒体融合与分裂：细胞中的线粒体可以发生融合和分裂，而这两种调控机制在心肌缺血再灌注中发生了显著变化。
研究表明，融合促进线粒体的功能恢复，而分裂则会加剧线粒体的功能障碍。
因此，调控线粒体的融合和分裂可能成为心肌缺血再灌注损伤的治疗靶点。
2. 自噬与线粒体质量控制：自噬是一种通过溶酶体降解细胞内垃圾和损坏的线粒体来维持细胞稳态的重要机制。
近期研究表明，自噬对于心肌缺血再灌注损伤中线粒体的质量控制具有重要作用。
激活自噬可以清除受损的线粒体，减少ROS的释放，从而保护心肌细胞免受损伤。
3. 钙离子调控：线粒体内部的钙离子平衡对于心肌缺血再灌注损伤非常重要。
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制研究进展
器官移植 ２ １ ９月第 １卷第 ５期 ０ ０年
・
３１ ・ ７
肝 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 发 生 机 制 研 究 进 展
王冰 综述 汪根树 陈规 划 审校
肝脏缺血再灌 注损伤 是指肝 脏组 织缺 血一段 时 间后恢 复血液灌注 ，不但 不能 使其 功能 和结构 得 以恢 复 ，反 而加 重其功 能障碍 和结 构损 伤 的现象 。肝脏缺 血再 灌注 损伤 常 见于失血性休 克 、肝切 除术 和肝 移植 等临 床情况 。移植肝 除了要经历与其他 情况 相 同的热 缺血再 灌 注损伤外 ，还需
基 ，即 不 配 对 电 子 位 于 氧 原 子 上 ，如 超 氧 阴 离 子 自 由 基 、
羟 自由基 （ Ｈ・） Ｏ 。在 正常生 理 条件 下 ，机体 自身不 断产
生氧 自由基 ，又不 断将其 清除 ，使 氧 自由基 维持在 一个 动
态平衡状态。Ｍｃ ｏ 通 过研 究提 出 ，过 多的氧 自由基 在 Ｃｒ ｊ ｄ
各种原因引起 的细胞 内钙 含量异 常增 多并 导致 细胞结 构损 伤和功能 代 谢 障 碍 的现 象 称 为钙 超 载 （ ａ ｉｍ ｏｅ－ ｃｌ ｕ ｖｒ ｃ ｌａ ） ｏｄ 。细胞 内钙超载是肝 脏缺血再 灌 注损伤 的重要病 理生 理机制 Ｊ 。正常生理条件下 ，肝 细胞维持 细胞 内外 ｃ ２ ａ 的 动态平衡 ，当细胞 内钙 超载 时可 引起磷 脂酶 的激 活 ，破 坏 细胞 和线 粒体 膜 ，最 终导 致 细胞 死 亡 ，而 下 调 线粒 体பைடு நூலகம்内 ｃ 的浓度可 以减轻 缺血再 灌 注对肝 脏 的损伤 。细胞 内 ａ 钙超 载引起肝 细胞损伤 的机制如下 ：（ ）线粒体功能 障碍 ： １ 细胞浆 内的 ｃ 浓度增高使线粒体 摄取 ｃ “增加 ，并 在线 ａ ａ 粒体 内形成磷 酸钙 沉积 ，造 成三磷 腺苷 （ｄ ｎｓ ｅｔｐ ｏ— ａｅｏｉ ｉｈｓ ｎ ｒ ｐ ａ ，Ａ Ｐ ｈｔ ｅ Ｔ ）合成减少 。 （ ）激 活钙 依赖 性降解 酶 ：胞 浆 ２ 内高浓度 的 ｃ 可激 活多种钙 依赖 性降解 酶 ，如 磷脂 酶 ｃ ａ 和磷脂酶 Ａ 等 ，促进 膜磷 脂水解 ，造成细胞膜 双分子层 结 构 的紊乱 ，细胞 膜及 细胞 器质膜 受损 ；蛋 白酶 的激 活可 导
肾缺血再灌注损伤发病机制的研究现状
胞 粘 附分 子 （ Ｃ Ｍ一 ） ， 中大 部 分 为 整合 素 的 Ｖ Ａ １等 其 配 体 ． ＡＭ 一 是 Ｃ ／ Ｄ１ 的 重 要 配 体 ， Ｉ Ｃ １ Ｄ１ｂ Ｃ ８ ｌ Ｃ １ ｂ Ｃ ８与 内皮 细 胞 表 面 同样 上 调 的 Ｉ Ａ ｌ Ｄ ｌ／ Ｄ１ Ｃ Ｍ— 相互 作 用 ，使 白细胞 与血 管 内皮 细 胞 发 生 牢 固粘 附 。 Ｉ 一 、Ａ Ｃ ａ等趋 化 因子 的趋化 下 ， 在 Ｌ ８ Ｐ Ｆ、 ５ 大量 的 白细 胞 和血 浆 蛋 白穿 过 内皮 进入 肾间 质 。其 中 ， 中
大 网络 。 当 肾遭受 缺 血再 灌 注 时 ， 激 活 肾 内皮 细 可
胞、 血小 板 和 肾脏 免 疫 细胞 释放 大 量 的 促炎 症 细 胞 因子 ， 包括 肿瘤 坏 死 因子 （ Ｎ 一 、 Ｔ Ｆ ） 自细胞 介素 （Ｉ Ｉ一
类 ，参 与 二次粘 附的整 合素 主要 是 Ｐ ｓ 面 的粘 ＭＮ 表
细 胞 间 、细 胞 与 细 胞 外基 质 问 粘 附 的膜 表 面糖 蛋 白 ， 括选 择 素 家族 、 合 素家 庭 、 疫球 蛋 白超 家 包 整 免
族等 。聚 集 到炎症 局 部 的 白细 胞 ， 粘 附分 子 作 用 在 下， 附着 在 血 管 内皮 细胞 上 。 白细 胞 主要 是 中性 粒
发 病机 理 尚不 十 分清 楚 ， 文 就 目前 对 本 肾缺 血再 灌 注损 伤 的研究 现状 作一 综述 。
１ 炎 症 反 应 对 肾 Ｉ Ｉ的 影 响 Ｒ
基 和蛋 白酶 的 同时 ， 激 白细胞 和血 管 内皮 细 胞 表 刺
面 粘 附分 子表 达增 高 。粘 附 分子是 一类 介导 细胞 与
nrf2在脑缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展
Ｎｒｆ２在脑缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展杜利鹏１ 黄卫锋２ 冯知涛１ 梅志刚１，△（三峡大学医学院１国家中医药管理局中药药理科研三级实验室；２感染与损伤研究所，宜昌４４３００２）摘要 核因子红细胞２ 相关因子２（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｅｒｙｔｈｒｏｉｄ２ ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２，Ｎｒｆ２）是细胞内重要的抗氧化转录因子，在机体的抗氧化应激防御系统里扮演重要角色。
研究表明，Ｎｒｆ２可被ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＳＩＲＴ６、ＥＲＫ１／２、ＢＲＣＡ１、（ｍｉｃｒｏＲＮＡ １４４ ３ｐ） Ｂｒｇ１等通路激活，进而通过抗炎、抑制氧化应激和神经元凋亡以及促进血管生成等作用来减轻脑缺血再灌注损伤（ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎ ｊｕｒｙ，ＣＩＲＩ）。
该文就Ｎｒｆ２结构、Ｎｒｆ２在ＣＩＲＩ中的作用机制，以及近年来通过Ｎｒｆ２途径治疗ＣＩＲＩ的相关研究进行综述，试图为缺血性脑病的发病机制及防治靶点提供新思路及理论依据。
关键词 核因子红细胞２ 相关因子２；脑缺血再灌注损伤；转录因子；氧化应激中图分类号 Ｒ３６３；Ｒ７４２；Ｒ７４３ 核因子红细胞２相关因子２（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｅｒｙ ｔｈｒｏｉｄ２ ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２，Ｎｒｆ２）是一种隶属于ｃａｐ＇ｎ＇ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）家族的具有神经保护作用的关键转录因子，其含有一高度保守的碱性亮氨酸拉链（ｂａｓｉｃｒｅｇｉｏｎ ｌｅｕｃｉｎｅｚｉｐｐｅｒ，ｂＺＩＰ）结构，是抗氧化应激通路的重要组成部分，在维持大脑的正常生理过程中起着至关重要的作用。
缺血性脑病常可导致脑细胞坏死或凋亡，在治疗时间窗内溶栓及迅速有效的重建微血管侧枝循环，恢复缺血区及半暗带的血液再灌注是脑缺血的常规治疗方法，然而缺血后血流的再通易导致脑缺血再灌注损伤（ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ，ＣＩＲＩ），其病理环节主要包括氧化应激、炎症反应、能量生成代谢障碍、细胞凋亡、自噬等。
(优选)肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治
细胞因子
国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程 中预先给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水 平，降低TNF-α，下调其介导的固有免疫应 答最终减轻肝脏缺血再灌注损伤。 Bibo Ke在肝脏部分缺血再灌注过程中通过 IL-10基因转染小鼠使小鼠血清IL-10 水平增 高导致肝细胞损伤减轻 。
Bibo Ke，Xiu-Da Shen，Sei-Ichiro Tsuchihashi，et al. Human Gene Therapy，2007，18 ( 4 )：355-366.
血红素氧合酶系统
由亚铁血红素释放的CO 可能在不同的细胞 和生物学过程中作为一种调控分子，类似 于NO。这两种物质引起平滑肌松弛，导致 内皮组织血管舒张，这可能是CO 介导的抗 缺血再灌注损伤的细胞保护作用的机制。 在灌注时CO 通过抑制血管收缩维持微循环 血流，减少缺血再灌注损伤相关的微血管 血栓形成。
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
肾缺血再灌注损伤的研究进展
医学信息2010年07月第23卷第7期Medical Information.Jul.2010.Vol.23.No.7临床医学肾缺血再灌注损伤的研究进展陈军宁综述,王昌明审校(桂林医学院附属医院泌尿内科,广西桂林541001)肾缺血再灌注损伤(Ischemia reperfusion injury，IRI)是指肾组织缺血时和其后恢复血液灌注时器官功能不能恢复正常，甚至发生更为严重的组织损伤或器官功能衰竭。
肾脏由于其组织结构和功能的特殊性，是对缺血再灌注损伤敏感的器官之一。
在临床上常见于失血或中毒性休克、弥散性血管内凝血、肾移植、肾部分切除、肾实质切开取石等手术过程中。
肾缺血再灌注损伤是急性肾功能衰竭的主要原因之一，也是移植排斥反应，尤其是慢性排斥反应的重要原因。
急性缺血再灌注肾损伤的发病机制至今尚未完全阐明，.现有的研究资料表明它与ATP的减少、大量氧自由基(Oxygen free radical，OFR)的产生、细胞内钙超载、细胞凋亡基因的调控等介导的肾小管、肾小球细胞损伤具有密切关系[1~4]。
1氧自由基与脂质过氧化自由基是指电子轨道上有不配对电子的原子、分子，包括氧自由基(OFR)系列如超氧阴离子(O2-)、羟自由基(·OH)、过羟自由基等和脂质自由基系列如烷自由基、烷基自由基、脂质过氧化物自由基等。
氧自由基的形成可分为外源性和内源性。
外源性主要是指能进行氧化还原反应循环的酮类、硝基类等物质。
此外，药物氧化、吸烟、电离、光照、热辐射冲击和氧化谷肤甘肤的物质、环境污染等外源性因素均能在细胞内形成自由基。
内源性主要是指生物体内代谢过程中产生的自由基。
正常状态下生物体的能量主要来自电子传递系统。
在电子传递过程中，分子氧完全还原成水的同时释放能量，如果还原不完全则形成氧自由基。
人体摄取的氧是接受线粒体内细胞色素体系传递的电子，大部分接受四个电子还原成水，其中仅有1%-2%的氧接受一个电子后漏出(称为单价泄漏)形成氧自由基。
IKKα在肾脏缺血再灌注损伤中的作用及机制研究的开题报告
IKKα在肾脏缺血再灌注损伤中的作用及机制研究的开题报告一、研究背景和意义肾脏缺血再灌注损伤（IRI）是一种常见的肾脏疾病，发病率逐年递增。
IRI的发生与多种因素有关，如肾脏供血不足、血液循环异常、肾脏缺氧等。
研究发现，IRI可以诱导肾脏细胞的凋亡、坏死等，引发肾功能的严重损害。
因此，探究IRI的发病机制，有助于寻找有效的预防和治疗方法。
IKKα是一种重要的信号转导分子，在细胞凋亡、炎症反应等过程中发挥重要调控作用。
一些研究表明，IKKα在IRI中也可能发挥着特殊的作用。
但IKKα参与IRI的具体机制尚不清楚，研究其作用机制可以为IRI 的临床治疗提供新的思路和方法。
因此，我们将以IKKα为研究对象，探究其在IRI中的作用及机制，旨在为IRI的预防和治疗提供新的研究思路和理论支持。
二、研究目的1. 研究IKKα在IRI中的表达和变化规律，探究其对IRI发生发展的影响。
2. 探究IKKα与肾脏细胞凋亡、炎症反应等生物过程的关系，探究其作用机制。
3. 探究针对IKKα的干预方法对IRI的预防和治疗作用。
三、研究内容和方法本研究将采用C57BL/6小鼠作为研究对象，将小鼠随机分为正常对照组、IRI组、IKKα过表达组和IKKα敲除组。
通过肾脏组织学检查、肾功能指标分析、细胞凋亡和炎症反应相关标志物检测等，探究IKKα在IRI发生发展中的表达和变化规律，以及其对IRI发生发展的影响和作用机制。
同时，将采用IKKα干扰技术和化学药物干预等方法，研究针对IKKα的干预对IRI的预防和治疗作用。
四、研究意义和预期成果本研究将探究IKKα在IRI发生发展中的作用及机制，为IRI的预防和治疗提供新的理论支持和研究思路。
预期成果包括：1. 探究IKKα在IRI中的表达和变化规律，揭示其在IRI中的生物学作用。
2. 探究IKKα与细胞凋亡、炎症反应等生物过程的关系，揭示其作用机制。
3. 探究针对IKKα的干预方法对IRI的预防和治疗作用，为临床治疗提供新的思路和方法。
心肌缺血再灌注损伤研究进展
心肌缺血再灌注损伤研究进展心肌缺血再灌注损伤是一种常见的心血管疾病，主要由冠状动脉阻塞导致心肌供血不足，进而引发心肌损伤。
随着医疗技术的不断发展，人们对心肌缺血再灌注损伤的认识也在逐步深入。
本文将从心肌缺血再灌注损伤的基本概念、研究现状、研究局限性和未来研究方向等方面进行综述，以期为相关研究提供参考和启示。
心肌缺血再灌注损伤是指由于冠状动脉阻塞导致的心肌缺血，当阻塞血管再通或侧支循环建立后，缺血心肌得到再灌注，但此时心肌反而受到进一步的损伤。
这种损伤主要是由于再灌注后氧自由基产生过多、钙离子内流、中性粒细胞浸润等多种因素共同作用所致。
心肌缺血再灌注损伤的主要临床表现为心律失常、心力衰竭和猝死等。
近年来，心肌缺血再灌注损伤的病理生理机制研究取得了较大进展。
研究发现，再灌注后氧自由基的大量产生是导致心肌损伤的主要因素之一。
同时，钙离子内流、中性粒细胞浸润等也在一定程度上加剧了心肌损伤的程度。
细胞凋亡、自噬等细胞死亡过程也在心肌缺血再灌注损伤中发挥重要作用。
流行病学研究发现，心肌缺血再灌注损伤在心血管疾病患者中普遍存在，且其发生与患者的年龄、性别、血脂水平、高血压等疾病状态密切相关。
研究还发现，吸烟、饮食不健康、缺乏运动等不良生活习惯也会增加心肌缺血再灌注损伤的风险。
对于心肌缺血再灌注损伤的诊断，目前主要依赖于心电图、超声心动图、核磁共振等影像学检查手段。
同时，心肌酶学、炎症因子、氧化应激指标等实验室检查也在一定程度上有助于心肌缺血再灌注损伤的诊断和评估。
心肌缺血再灌注损伤是心血管疾病中一个重要的病理过程，其发生机制复杂，受到多种因素的影响。
目前，关于心肌缺血再灌注损伤的研究已经取得了一定的进展，但在流行病学研究和临床诊断方面仍存在一定的局限性。
未来，随着科学技术的发展和对心肌缺血再灌注损伤机制的深入了解，我们将有望发现更加有效的预防和治疗策略，以降低心肌缺血再灌注损伤的发生率和致死率，提高患者的生活质量。
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活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS): 超氧阴离子,羟自由基,单线态氧 (singlet oxygen, 1O2),过氧化氢(hydrogen peroxide, H2O2）.
脂性自由基（Lipid Free Radicals）
脂性自由基:氧自由基与不饱和脂肪酸作 后生成的中间代谢产物. 烷自由基（L·） 烷氧自由基（LO·） 烷过氧自由基（LOO·）
线粒体与缺血-再灌注损伤 Mitochondria & I/R Injury
• I/R增加ROS释放，抑制线粒体源的ROS生 成可降低I/R损伤。
• I/R降低线粒体超氧物岐化酶活性，含量， 及mRNA。
• 升高线粒体内ROS清除剂含量可降低I/R损 伤。
Cellular Sources of Free Radicals
概念(Concept)
氧反常（oxygen paradox）：用低氧或无 氧液灌注后再恢复正常氧供应器官的损伤不见 恢复反而更趋严重。
pH反常（pH paradox）：器官在再灌注时 pH从酸性恢复到正常时细胞损伤加重的现象。
钙反常（calcium paradox）：器官在无钙 溶液灌流后恢复正常含钙溶液灌流导致的细胞 外钙离子大量内流而引起细胞损伤加重的现象。
rotenone
antimycin A
NADH(Site I)
Succinate
(Site II)
TTFA Ubiquinol
Ubiquinone
泛醌
Ubisemiquinone
.
._
O2
H2O2
hypoxia
二氢泛醌
泛半醌
O2
myxothiazol
Cytochrome normoxia
Fe-S c1 Cyt c Oxidase H2O
NADPH + H+
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
1. 黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase） 2. 中性粒细胞（Neutrophils） 3. 线粒体（Mitochondria） 4. 儿茶酚胺自身氧化（Catecholamine
Auto-Oxidation）
• 动物种类，器官，组织分布差异（主要存在于 肝和肠道。在人，猪和兔的心含量很低）。
• 黄嘌呤脱氢酶转生。
• 黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸 为ROS,RNS清除剂。
• 缺氧条件下黄嘌呤氧化酶可还原硝酸盐，亚硝
酸盐为一氧化氮。一氧化氮可减轻I/R损伤。
黄嘌呤氧化酶与缺血-再灌注损伤 Xanthine Oxidase & I/R Injury
ATP 黄嘌呤脱氢酶
allopurinol
AMP
蛋白酶
黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤
-
黄嘌呤 + O2.-
OH . H2O2
O2
黄嘌呤氧化酶理论的一些注意点 Some Issues Related to the Xanthine Oxidase Hypothesis
缺血-再灌注损伤的发生机制 Mechanisms of I/R Injury
• 自由基的损伤作用（Injury by Free Radicals）
• 钙超载（Calcium Overload） • 血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用
（Interaction between endothelial cells and neutrophils）
自由基（Free Radicals)
指在外层电子轨道含有一 个或多个不配对电子的原子、原 子团或分子。为表达不配对电子， 常常在其分子式后方或上方加一 个点（如R·）。
氧自由基（Oxygen Free Radicals）
氧自由基: 由氧衍生的自由基. 超氧阴离子（superoxide anion, O2-·） 羟自由基（hydroxyl radical, OH·）
中性粒细胞与缺血-再灌注损伤 Neutrophils & I/R Injury
呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发（oxygen burst）：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加 的现象。
线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
其它: 如氯自由基(Cl·),甲基自由基
(CH3·),一氧化氮(NO),过氧亚硝基(OONO-)
抗氧化物酶 (Antioxidant Enzymes)
O2._ 超氧物岐化酶
H2O2
过氧化氢酶 Fe2+
H2O .
OH
H2O2
H2O
ROOH
谷胱甘肽氧化酶
ROH + H2O
GSH
GSSG
谷胱甘肽还原酶
NADP+
缺血-再灌注损伤发病机制的研究进展
Progress in IschemiaReperfusion Injury Research
生理学与病理生理学系 Department of Physiology &
Pathophysiology 高远生
概念(Concept)
缺血器官在恢复血 液灌注后缺血性损伤进 一步加重的现象，称为 缺血-再灌注损伤.
缺血-再灌注损伤发生的条件 Conditions Predisposing to Ischemia-Reperfusion (I/R) Injury
• 缺血时间的长短
• 再灌注时灌流液的条件（灌注液的 成分，灌流温度，压力等)
• 组织器官缺血前的功能状态（缺氧 耐受性，侧枝循环，高胆固醇血症， 糖尿病，高血压）