缺血-再灌注损伤发病机制的研究进展

NADPH + H+
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
1. 黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase） 2. 中性粒细胞（Neutrophils） 3. 线粒体（Mitochondria） 4. 儿茶酚胺自身氧化（Catecholamine
Auto-Oxidation）
活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS): 超氧阴离子,羟自由基,单线态氧 (singlet oxygen, 1O2),过氧化氢(hydrogen peroxide, H2O2）.
脂性自由基（Lipid Free Radicals）
脂性自由基:氧自由基与不饱和脂肪酸作 后生成的中间代谢产物. 烷自由基（L·） 烷氧自由基（LO·） 烷过氧自由基（LOO·）
缺血-再灌注损伤发病机制的研究进展
Progress in IschemiaReperfusion Injury Research
生理学与病理生理学系 Department of Physiology &
Pathophysiology 高远生
概念(Concept)
缺血器官在恢复血 液灌注后缺血性损伤进 一步加重的现象，称为 缺血-再灌注损伤.
Plasma membrane: lipoxygenases, cyclooxygenases, NADPH oxidase Mitochondria: electron transport system Cytosol: xanthine oxidase, hemoglobin, catecholamines, riboflavin, Transition metals (Fe2+/3+, Cu1+/2+) Peroxisome: oxidases, flavoproteins Endoplasmic reticulum: mixed-function oxidase cytochromes P-450 and b5
线粒体与缺血-再灌注损伤 Mitochondria & I/R Injury
• I/R增加ROS释放，抑制线粒体源的ROS生 成可降低I/R损伤。
• I/R降低线粒体超氧物岐化酶活性，含量， 及mRNA。
• 升高线粒体内ROS清除剂含量可降低I/R损 伤。
Cellular Sources of Free Radicals
概念(Concept)
氧反常（oxygen paradox）：用低氧或无 氧液灌注后再恢复正常氧供应器官的损伤不见 恢复反而更趋严重。
pH反常（pH paradox）：器官在再灌注时 pH从酸性恢复到正常时细胞损伤加重的现象。
钙反常（calcium paradox）：器官在无钙 溶液灌流后恢复正常含钙溶液灌流导致的细胞 外钙离子大量内流而引起细胞损伤加重的现象。
自由基（Free Radicals)
指在外层电子轨道含有一 个或多个不配对电子的原子、原 子团或分子。为表达不配对电子， 常常在其分子式后方或上方加一 个点（如R·）。
氧自由基（Oxygen Free Radicals）
氧自由基: 由氧衍生的自由基. 超氧阴离子（superoxide anion, O2-·） 羟自由基（hydroxyl radical, OH·）
• 动物种类，器官，组织分布差异（主要存在于 肝和肠道。在人，猪和兔的心含量很低）。
• 黄嘌呤脱氢酶转为氧化酶的量及时间不能解释 一些器官的I/R发生。
• 黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸 为ROS,RNS清除剂。
• 缺氧条件下黄嘌呤氧化酶可还原硝酸盐，亚硝
酸盐为一氧化氮。一氧化氮可减轻I/R损伤。
黄嘌呤氧化酶与缺血-再灌注损伤 Xanthine Oxidase & I/R Injury
ATP 黄嘌呤脱氢酶
allopurinol
AMP
蛋白酶
黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤
-
黄嘌呤 + O2.-
OH . H2O2
O2
黄嘌呤氧化酶理论的一些注意点 Some Issues Related to the Xanthine Oxidase Hypothesis
rotenone
antimycin A
NADH(Site I)
Succinate
(Site II)
TTFA Ubiquinol
Ubiquinone
泛醌
Ubisemiquinone
.
._
O2
H2O2
hypoxia
二氢泛醌
泛半醌
Baidu Nhomakorabea
O2
myxothiazol
Cytochrome normoxia
Fe-S c1 Cyt c Oxidase H2O
中性粒细胞与缺血-再灌注损伤 Neutrophils & I/R Injury
呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发（oxygen burst）：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加 的现象。
线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
缺血-再灌注损伤的发生机制 Mechanisms of I/R Injury
• 自由基的损伤作用（Injury by Free Radicals）
• 钙超载（Calcium Overload） • 血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用
（Interaction between endothelial cells and neutrophils）
其它: 如氯自由基(Cl·),甲基自由基
(CH3·),一氧化氮(NO),过氧亚硝基(OONO-)
抗氧化物酶 (Antioxidant Enzymes)
O2._ 超氧物岐化酶
H2O2
过氧化氢酶 Fe2+
H2O .
OH
H2O2
H2O
ROOH
谷胱甘肽氧化酶
ROH + H2O
GSH
GSSG
谷胱甘肽还原酶
NADP+
缺血-再灌注损伤发生的条件 Conditions Predisposing to Ischemia-Reperfusion (I/R) Injury
• 缺血时间的长短
• 再灌注时灌流液的条件（灌注液的 成分，灌流温度，压力等)
• 组织器官缺血前的功能状态（缺氧 耐受性，侧枝循环，高胆固醇血症， 糖尿病，高血压）