曲美他嗪片

酸中毒，Ca
2+
，Na+过载
心肌耗能增加，心肌损伤
心肌收缩
在产生同等量ATP的条件下 FFA耗氧多于葡萄糖
临床应用关研究
万爽力 单药治疗稳定型心绞痛 TEMS (曲美他嗪欧洲多中心研究 ) Detry J.M. et al,1994 Dalla-Volta S. et al, 1990
®
万爽力 联合治疗稳定型心绞痛 Michaelides.A.P.et al,1997 TRIMPOL I/II Szwed.H et al,2000 曲美他嗪中国多中心临床研究,2000
够的作功才能保证生命
缺氧状态下代谢途径的变化
正常情况
游离脂肪 酸氧化
游离脂肪 酸氧化
低氧状况
葡萄糖有 氧氧化
无氧糖 酵解
葡萄糖有 氧氧化
无氧糖 酵解
代谢途径
葡萄糖有氧氧化 游离脂肪酸氧化 无氧糖酵解
正常情 况 20-50% 50-75% 5-10%
低氧状 况 2-5% 80-90% 5-10%
糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联
Trimetazidine
Rosano G et al. Am J Cardiol 2005
万爽力对580例合并糖尿病的冠心病患者 抗心绞痛和抗缺血疗效
治疗
心肌能量代谢治疗已成为多种疾病新的治疗靶点
正常心肌的能量代谢
心肌能量代谢药物比较
细 胞 膜 ATP CK 细胞质 葡萄糖 线粒体膜
FDP
肌酸
（Lohmann逆向反应）
肌酸
）
线粒体
PFK
左卡尼丁
（Lohmann正向反应
ATP
丙酮酸
有氧氧化
CK
ADP
ADP
磷酸肌酸
磷酸肌酸
无 氧 酵 解
乳酸 H+
殷仁富，陈金明主编 心脏能量学-代谢与治疗. 第二军医大学出版社
最早期的缺血改变是代谢变化
心脏能量的储备不足1分钟，缺血数秒钟内细胞功能即受到抑制 发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端
Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769
Braunwald’s Heart Disease, 8ed 2008 能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关
6公斤
ATP
心脏能量的储备极少：不足1分钟，人体
预存的ATP能量只能维持15秒，跑完一百
公尺后就全部用完
心肌能量代谢
心肌能量代谢产生的ATP不能过多也不能过少，因此该过程
被精密调控，如总能量产生和利用的效率只要稍微发生改变，
就会对心肌能量水平产生巨大影响。已经对各种疾病状态下 如心肌缺血、高血压、心肌病、心衰、糖尿病、心室肥厚等 的心肌代谢改变进行了研究
®
万爽力 治疗伴糖尿病的冠心病
®
TRIMPOL I亚组,Szwed.H et al.1999 Fragasso., G., et al,2003
评价心肌缺血的指标
冠心病的主观指标 心绞痛发作次数， 硝酸甘油用量 冠心病的客观指标 运动试验ST段下降1mm的时间
万爽力治疗稳定性心绞痛
一项包括23个临床研究和1378例病人的荟萃分析 评价万爽力治疗稳定性心绞痛：与安慰剂对照，比较单
左室重构 能耗增加 心肌牵拉
不良适应 性肥厚
生长因子
细胞外基 质变性
ATP合成 减少
凋亡 能量饥饿 坏死
进行性扩张
Braunwald’s Heart Disease, 8th ed, P558
心肌代谢重构（metabolic remodeling）
心肌能量代谢治疗
心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠
老年冠心病
左心功能不全 缺血性心肌病 糖尿病合并冠心病
Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005
慢性稳定型心绞痛
PTCA CABG
Febiani et al 1992 Vedrinne et al 1996 Tunerir et al 1999 Iskesen et al 2006 Kober et al 1993 Birand et al 1997 Steg et al 2001 Polonski et al 2002
等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧，在消
耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的 ATP，如果以每消耗1升氧产生的热量计算，脂肪产热4.69 卡，蛋白质产热4.60卡，糖产热505卡。因此，从能量产生 来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少
刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新
12%
万爽力作用机制及细胞内信号转到途径
心肌收缩 （肌球蛋白ATP酶）
60％
ATP
20％ 离子运动 钠泵 钙泵 动作电位 20％ 细胞膜结构成 分替代和更新 cAMP形成 合成循环等
曲美他嗪（万爽力）的作用
优化心肌能量代谢
利用有限的氧产生更多ATP, 改善心肌能量代谢
减少心肌缺血发作-心绞痛
状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢 过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存 细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法
心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现
的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能 源物质，消除代谢产物的不良影响
代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有
正常心肌的能量代谢-底物的利用
ATP H2O
乙酰CoA
线粒体膜
氧 化 的 生 化 历 程
氧化、水合、 再氧化、硫解
每次切掉两个 碳原子直至脂 肪酸分子完全 β -烯脂酰CoA 水化酶 转变成乙酰辅 RCHOHCH2CO~ScoA 酶A为止
RCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶A-活化脂肪酸） FAD 脂酰CoA 脱氢酶 NADH2 呼吸链 H20 RCH=CH-CO-SCoA
用万爽力或与传统血液动力学药物联合应用的疗效
Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration: The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614
万爽力减少心绞痛发作次数
万爽力更佳
The Cochrane Collaboration, 2006
临床应用-1 万爽力治疗稳定性心绞痛
心肌缺血治疗
降低氧耗量
ß 阻滞剂
增加供氧
旁路手术
溶栓治疗
钙离子拮抗剂
PCI 药物冠脉扩张
通过药物或介入方法，改变血流动力学
氧耗， 供氧
血液动力学药物治疗心绞痛的局限性
血液动力学药物治疗心绞痛的机理仅着眼于扩张冠状动脉 和降低心肌耗氧量 狭窄的冠状动脉进一步扩张的余地有限 心肌耗氧量的降低有一定限度，因为心脏必须维持足
产生更多ATP,这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加
每消耗1个氧分子，葡萄糖酵 解途径产生6.4分子ATP游离 脂肪酸氧化产生5.6分子ATP， 也即消耗同等量的氧，葡萄糖 氧化供能比游离脂肪酸氧化供 能高出12％～28％
Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
曲美他嗪+普洛萘尔
D0 D 60
硝酸异山梨酯+普洛萘尔
D0 D 60
曲美他嗪+普洛萘尔
D0 D 60
硝酸异山梨酯+普洛萘尔
D0 D 60
曲美他嗪
硝酸异山梨酯
曲美他嗪
硝酸异山梨酯
Michaelides A P et al. Clin Drug Invest 1997; 13 (1): 8 - 14
在优化治疗基础上 对照曲美他嗪和硝酸酯的抗心绞痛疗效
Piruvate丙酮酸
游离脂肪酸
细胞质
脂酰辅酶A
膜损伤
丙酮酸脱氢酶
乙酰辅酶A
线粒体
H+ Ca2+ H+ Ca2+
O2 ATP (心肌收缩做功)
万爽力临床应用与相关研究
Sellier et al 1986 Dalla-Volta et al 1990 Detry et al (TEMS) 1994 Michaelides et al 1997 Szwed et al (TRIMPOL)1997 胡大一等 2000 Ciapponi et al 2006 Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 朱文玲等2005 Fragasso et al 2006 Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004
万爽力减少硝酸甘油用量
万爽力更佳
The Cochrane Collaboration, 2006
万爽力延长至ST段压低1mm的时间
万爽力更佳
已服用β受体阻滞剂但运动试验仍阳性患者应用 曲美他嗪或硝酸酯的疗效比较
运动至出现ST段压低的时间 秒
P<0.001
NS NS
运动至出现心绞痛的时间 秒
P<0.001
氧化脱羧
+ CH3CO~SCoA 乙酰CoA
TCA
三羧酸循环
ATP
乙酰CoA
NADH=烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
曲美他嗪（万爽力）作用机理
通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游
离脂肪酸氧化，减少了NADH2的生成，减低了NADH2对 丙酮酸脱氢酶的抑制，丙酮酸脱氢酶活性增加，促进葡萄 糖氧化,使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧
H2O
NAD +
NADH CoASH
β -羟脂酰CoA 脱氢酶
3-酮脂酰辅酶A
呼吸链
RCOCH2CO-SCoA
H20
β-酮酯酰CoA 硫解酶
脂酰CoA R-CO~ScoA
乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA
+ CH3CO~SCoA 乙酰CoA
TCA
三羧酸循环
ATP
2次脱氢反应中各产生1分子的 乙酰CoA NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）
增加心肌收缩力-心力衰竭
减轻缺血－再灌注损伤 减轻心肌细胞凋亡和死亡 减轻心肌纤维化 稳定细胞膜-减少心律失常
心肌缺血、糖尿病、及心衰患者的代谢特点
葡萄糖摄取及糖酵解效能减低 碳水化合物氧化减少 游离脂肪酸氧化增多
葡萄糖
细胞乳酸 酸中毒
糖酵解
丙酮酸 Piruvate 碳水 化合物 氧化 ß氧化
方案-优化心肌能量代谢 60％－70％ 30％－40％
曲美他嗪（万爽力）作用机理
通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧 化, 促进葡萄糖氧化, 利用有限的氧产生更多ATP, 优化心肌能量代谢
Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
心绞痛发作次数 Episodes
% change compered to baseline
No. of GTN 硝酸甘油用量
0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 Nitrates
p<0.01 vs baseline p=0.048 vs nistrates p<0.01 vs baseline p<0.04 vs nistrates
Szwed et al (TRIMPOL I)1999 Fragasso et al 2003 Rosano et al 2003 非缺血性心肌病 Padial et al 2005
内 容
心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力的临床应用
慢性稳定性心绞痛 缺血性心肌病
介入治疗相关的心肌损伤
非缺血性心肌病 心律失常 周围血管病变
心肌能量代谢治疗进展 曲美他嗪的临床应用
内 容
心肌能量代谢治疗的概念
万爽力作用机制
万爽力的临床应用
心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官
心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首
成人心脏收缩大约每日平均10万次，泵出血液约10吨 心脏通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学 能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得
磷酸果糖激酶
万爽力-优化心肌能量代谢
调节底物进行心肌代谢干预方法
内 容
心肌能量代谢治疗的概念
万爽力作用机制
万爽力的临床应用
正常心肌的能量代谢-底物的利用
心脏ATP来源
60％－70％
30％－40％
心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能量底物，包 括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸
心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢
胞质
万爽力作用机制
葡萄糖
糖酵解 丙酮酸
万爽力通过抑制脂肪酸的代谢，减少了NADH2的生成， 丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化 脂肪酸代谢形成NADH2 线粒体
丙酮酸ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ氢酶
3-酮脂酰辅酶A
RCOCH2CO-SCoA CoASH
β-酮酯酰CoA 硫解酶
脂酰CoA R-CO~ScoA
乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA