药物在肝脏内的代谢

药物在肝脏内的代谢

药物在肝脏内的代谢

一、药物在肝内的生物转化

肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用。

（一）第一相反应

多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下：

D+A f DA

NADPH+DA+H+ f DAH 2+NADP-

DAH2+O2+HADPH f A+DOH+H 2O+NADP-

（注：D=药物；A=细胞色素P450 ）

药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是细胞色素P450，其他有关的酶

和辅酶包括：NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和 NADPH等。细胞色素P450 （以下简称P450 ）是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型P450结合，形成一种复合物，再在 NADPH细胞色素P450还原酶作用下，被 NADPH所提供的电子还原，并形成还原型复合物。后者与分子氧（02）作用，产生含氧复合物，并

接受NADPH所提供的电子，与 02形成H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。

细胞色素P450 :药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。P450

酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至

P450底物复合体。药物与 P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。药物与氧化型 P450结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe3+ ）,通过NADPH还原酶的作用，将 NADPH的电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+ ）。还原型的P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受 NADPH所提供的电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型

（Fe3+ ）。如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。

P450实际上为同一家庭的多种异构型。迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种

P450。基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1 , CYP2 , CYP3和

CYP4，亚族的分类按英语 A、B、C……和阿拉伯数字1, 2, 3 ,……进一步分类。按其功能，人类的P450可分成二类。CYP1 , 2 , 3 ,主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导，在进化过程中，其保守性差。GYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，

通常不能被外源性物质诱导，在进行过程中相对保守。此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用的P450。

表39-1具有代表性药物代谢 CYP1 , CYP2和CYP3亚家族

经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝

细胞肝毒性的代谢物。

（二）第二相反应

药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的活性硫酸盐”（PAPS ）含量有一定的限度。如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。

药物的结合反应有两种类型，第一种药物与活性基团结合（表39-2），第二种是被激活的药物与

有关化合物结合（表39-3 ）。

第一相的P450酶系与第二相结合作用酶系的分布、功能和可诱导性均有差别，反映了这二类生物转化和解毒作用的不同生物学意义。谷胱甘肽（GSH ）在结合和解毒作用中起着十分重要的作用,

它能与亲电子基、氧基作用，防止肝细胞的损害。

二、影响药物代谢的因素

（一）药物代谢的遗传多态性

由于肝脏药酶系特别是P450的遗传多态性，以致造成药物代谢的个体差异，这影响了药物的药

理作用、不良反应和致癌的易感性等。对某些药代谢的缺陷者称为：不良代谢者（poor metabolizer ）

或PM-表型1,而正常良好代谢者（extensive metabolizer ）称为EM-表型。在第一相中的药物代谢多态性以异喹胍和乙妥英为例，分别为P450UD6和P450 II C的变异。对异喹胍的羟化作用有遗传性

缺陷的个体，在应用炉受体拮抗剂、三环类抗郁剂、某些膜抑制抗心律紊乱药、抗高血压药和钙离子拮抗剂等，由于药物代谢的异常，使药效增强、时间延长，容易发生不良反应。在第二相反应的药物代谢多态性，以异烟肼和磺胺二甲嘧啶为例，可区分为乙酰化快型和慢型两种，慢型乙酰化个体长期服用肼苯达嗪和普鲁卡因酰胺后可产生红斑狼疮综合征，服异烟肼后易发生周围神经病变（表39-5 ）P450 I A1 , P450 I A2是芳香碳氢化合物羟化酶（过去称P448 ）,激活某些致癌原，其遗传变异与某

些癌的易患性有关。

（二）药酶的诱导和抑制

1. 酶诱导作用某些亲脂性药物或外源性物质（如农药、毒物等）可使肝内药酶的合成显著增

加，从而对其它药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。在形态学上有光面内质网增生和肥大。目前，已知至少有200多种的药物和环境中的化学物质，具有酶诱导的作用。其中，比较熟知的苯巴比妥、导眠能、眠尔通、保太松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、安体点特舒通、666、DDT、3-甲基胆蔥

和3 , 4-苯等。药酶的诱导有时可造成药物性肝损伤或化学致癌。环境中的杀虫剂、烟草燃烧和烧烤牛肉的产物等亦能诱导 P450。

表39-5遗传多态性与药物代谢

2. 酶抑制作用有些药物通过抑制药酶，使另一药物的代谢延迟，药物的作用加强或延长，此即酶的抑制。微粒体药酶的专一性不高，多种药物可以作为同一酶系的底物，这样可能出现各种药物之间对酶结合部位的竞争。对药酶亲和力低的药物，不仅它本身的代谢速率较慢，而且当存在另一种对药酶有高亲和力药物时，它对前者的竞争能力就较差。因此，一种药物或毒物受一种酶催化时，可以影响对其它药物的作用。已经发现保太松、双香豆素等可抑制甲磺丁脲的代谢，而增强其降血糖作用

长期服用别嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶抑制。氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英钠、双香豆素的代谢。

（三）其他

影响药物代谢的其他有关因素有年龄（新生儿、早产儿、老年）、性别、昼夜的调节、营养状态、

饥饿、妊娠和内分泌等。