11 免疫调节

C4b 人 补体 C2b C4b2b C4b2b3b C5b6789
IL-8, IL-1
XNA HAR抗原
猪DAF
MAC
TF, E-选择素
血小板
中性粒细胞
种间补体调节蛋白DAF失效引发猪-人异种器官移植超急性 排斥
+
垂体
ACTH
+
肾上腺
–
Th
细胞因子
M
IL-1 –
糖皮质激素
激素
激素受体
抗激素抗体 （Id）
microbe
severe inflammation reaction in lung
SARS patient healthy subject
免疫调节是一个由多因子参与的复杂 的生物学现象。任何一个调节环节的失误 ，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏 离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持 续感染和肿瘤等疾病的发生。 免疫干预是人为地修正或改变正常或 异常的免疫应答格局，也包括改变和修正 免疫调节的进程，用于疾病防治。
抑制性受体：
提供负向协同刺激信号的 CTLA-4、 PD-1和 BTLA分子, 胞内段带有 ITIM
T细胞激活及相关免疫反应中的共信号分子及其受体 家族 配体
APC
受体
T
ITAM/ITIM
Ig-SF
B7-1 B7-2 B7-H1 B7-DC B7-H2 B7-H3 HVEM
T
CD28 CTLA-4 PD-1 ? ICOS ? BTLA
抗BCR抗体
BCR (mIgM)
Ag-Ab复合物
FcRII-B
FcRII-B
ITIM
ITIM
干扰 B 细胞激活的信号转导
抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节
抗BCR抗体 (Ab2) BCR (mIgM)
FcRII-B
ITIM
B 细胞激活信号转导受阻
抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节
CI抑制物(C1INH) C4结合蛋白(C4BP) I 因子 H因子 1型补体受体 (CR1) 膜辅蛋白 (MCP) 衰变加速因子(DAF) 膜裂介抑制物 (MIRL)
Bl: 血细胞； Wc: 白细胞；Ep: 上皮细胞；En: 内皮细胞；FDC：滤泡树突状细胞
C1 Ag-Ab complex C1 activation C4a C5
C5a C5b C4b2b3b
cytolysis
MAC C5b6789
C5 transferase
C4
C4b C4b
C3 transferase
C2b DAF
C4b DAF
C2b
C2 C2a pDAF hDAF
No activity of complement
Decay accelerating factor (衰变加速因子)
人NK细胞主要的抑制性受体和激活性受体
人NK细胞的抑制性受体和激活性受体
KIR:杀伤细胞免疫球蛋白样受体； ILT:杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体；NCR:自然细胞毒受体； UL18: 人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLA I类分子同源物）； ULBP:人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白
activation receptor
克隆刺激因子
激素和生长因子
PAMP
SOCS-2 SOCS-3
SOCS-5
EPO GH, 催乳素 EPO,TPO,TDLP GH,催乳素,胰岛素, LPS,CpG leptin GH,IGF-1 EPO GH,催乳素,胰岛素, leptin
CIS: 细胞因子诱导的SH2结构域携带蛋白；EPO: 红细胞生成素；GH: 生长激素；IGF-1：胰岛素样生长 因子；LIF: 白血病抑制因子；TPO: 血小板生成素；TSLP: 胸腺基质淋巴细胞生成素。
蛋白磷酸化和脱磷酸化分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶促成
激活性 受体
Src PTK
抑制性 受体
ITAM 磷酸化 PTK Zap-70, Syk 磷酸化
ITIM
SHP-1, SHP-2 脱磷酸化
PTP
激活
抑制
基因转录
免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点
激活性受体 – ITAM – PTK – 活化信号 抑制性受体 – ITIM – PTP – 抑制信号
CTLA-4, PDL-1, BTLA FcRII-B, CD22 KIR-L CD94/NKG2A ILT2 FcRII-B CD94/NKG2A
NK 细胞
肥大细胞 T 细胞
免疫细胞的激活性受体和抑制性受体
免疫调节与免疫干预
炎症细胞因子基因转录
固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节
TIR: Toll/IL-1 receptor; ASK1: 凋亡信号调节激酶1; IRAK: IL-1受体相关激酶; MAPK: 丝裂原激活 蛋白激酶; MyD88: 髓样分化因子 88; NF-B: 核因子B; PI 3K: 磷酸肌醇 3激酶; PIP2：2磷酸磷脂 酰肌醇; PIP3: 3磷酸磷脂酰肌醇；PKB: 蛋白激酶 B; Rac: 小G蛋白; SIGIRR: 单一Ig IL-1R相关分子; TIRAP: TIR (Toll/IL-1 受体) 相关蛋白; TRAF6: TNF 受体相关因子6。
ÒÒÒÒÒ
KIR2DL
¤ ÒÒÒÒÒ
KIR2DS DAP 12
ÃÃÃà ò ° × °ÃÃ× Ã
ITIM ITAM
CD94 NKG2A
CD94 NKG2C DAP 12
C ÃÃà ÃÃÃ× Ã
ITIM
ITAM
Ë È
NK Ï °µ Ò Ö Ð Ê Ì º ¼ » Ð Ê Ì ¸ û Ä Ö Æ Ô Ü å Í ¤î Ô Ü å
Immune regulation
The ability of the immune system to sense and regulate its own responses
免疫系统的 反馈调节和内环境稳定
大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机 体产生强有力的特异性免疫应答。这一应答 往往导致机体自稳状态的偏移，因而病原体 被清除之后，免疫系统凭借其感知能力，通 过反馈调节，恢复内环境稳定。
抗CD28 抗CTLA4 (Fab`)2
抗原递呈细胞
通过两种结构相似但功能相反的协同信号受体 CD28 和 CTLA4 调节 T 细胞的激活
用特异性单抗 Fab 段封闭抑制性受体 CTLA-4 增强机体抗肿瘤免疫力
B 淋巴细胞
激活性受体：BCR (mIgM) 和带有 ITAM 的 Ig/Ig 抑制性受体：FcRII-B ( II型 IgG Fc受体), 分子胞内段带 有 ITIM
抗受体抗体(抗Id )
免疫调节与免疫干预
二、抑制性受体介导的免疫调节
1、免疫细胞激活信号转导的抑制 性分子和受体 2、各种免疫细胞的抑制性受体及 其反馈调节
蛋白激酶和蛋白磷酸酶
蛋白磷酸化
ATP
+ 蛋白质 -OH 蛋白激酶
ADP +
O ‖ 蛋白质 -O-P-O| O-
蛋白脱磷酸化
O ‖ 蛋白磷酸酶 -O-P-OH2O + 蛋白质 | OO ‖ 蛋白质 -OH + HO-O-P-O| O-
Chapter Eleven
Immune Regulation and Immune Intervention
免疫调节与免疫干预
抗体浓度对抗体产生的调节
家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生 量的反馈性升高, 并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化， 并自行启动调节机制
PI-3K
细 胞 应 答 强 度
耐受期 特点：无反应性
抑制信号*
抑制信号 刺激信号 NF-B, MAPK 早期
炎症反应时间
IRAK-M, SOCS-1
后期
固有免疫应答中的双时相负调节
抑制信号：PKB及凋亡信号调节激酶1（ASK1）。 IRAK-M：IL-1受体相关激酶M；SOCS-1: I 型细胞因子信号转导抑制因子
C3 C3 转化酶 C3b I 因子 iC3b I 因子+ 辅助因子 C3d C3dg C3c C3g C3f
C3a
C3转化酶 C3转化酶
补体成分C3 裂介后产生 的相关分子
表12-2
调节因子
1
一些主要的补体调节因子
分布 血浆蛋白 血浆蛋白 血浆蛋白 血浆蛋白 Bl,FDC Wc,Ep,En Bl,Ep,En 广泛 靶分子 C1r, CIs C4b C4b,C3b C3b C4b, C3b C3b,C4b C4b2b 攻膜复合物 作用机制 与靶目标结合使其与C1q解离 取代C2b与C4b结合协助I因子裂介C4b 丝氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4b 取代Bb与C3b结合促进I因子对C4b降解 协助I因子,使靶分子降解 促进I因子对C3b和C4b的降解 取代C2b与C4b结合，取代Bb与C3b结合 与C9结合,干扰复合物形成
免疫细胞
T 细胞 B 细胞
激活性受体（ITAM+）
TCR-CD3 BCR-Ig/Ig KIR-S + DAP12 CD94/NKG2C + DAP12 NKG2D + DAP10 NCR + /FcR1 CD16 + /FcR1 FcRI V9V2 TCR
抑制性受体（ITIM+）
一、固有免疫应答的调节 二、抑制性受体介导的免疫调节 三、调节性T细胞 四、抗独特型网络的调节 五、免疫效应功能的负向调节 六、最适免疫应答格局的群体调节
一、固有免疫应答的调节
1、TLR信号转导的反馈调节 2、细胞因子活性的调节 3、补体效应的调节 4、免疫-内分泌-神经系统的 相互作用和调节
效应期 特点：维持适当的反应强度
CIS SOCS1 SOCS2 SOCS3
N端区 SH2结构域 SOCS框
SOCS 蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导
受SOCS调控的主要因子
细胞因子
CIS SOCS-1 IL-2,3 IL-2,-4,-6,-7,-12,-15 IFN-/,-,LIF,TNF- IL-6 IL-2,-4,-6,-9,-11, IFN- /,-,LIF IL-4, -6
wk.baidu.com A
Jak
细胞因子受体
细胞 因子 Jak Stat
细胞因子 细胞因子受体
Jak Stat Y
B
磷酸 化
pY
Yp 其它 信号途径
Stat 胞核 DNA
Stat
胞核
基因转录 基因X,Y,Z 生物学 效应
C
Jak CIS SOCS1
SOCS 基因
SOCS家族部分成员
D
SOCS3
Stat 胞核 蛋白质 泛素化降解
抗体浓度对抗体产生的调节
家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升 高，并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制
NK 细胞
NK 细胞的激活性和抑制性受体或其 所结合的 DAP 12分子，胞内段分别带有 ITAM和 ITIM。其中的抑制性受体通过制 约激活性受体的功能，直接决定NK 细胞 的杀伤活性。
SIGIRR
ST2
TLR4 MD2
CD14
TIR TIRAP 受体 衔接蛋白 信号分子 激酶 转录因子 抑制因子 基因转录 激活 抑制
TIR
Rac1 PI 3K
MyD88 PIP2 SOCS1 IRAK1 TRAF6 PIP3
IRAK4 MAPK
MyD88s IRAK-M PKB
NF-B
ASK1
normal cell no kill
+ –
NK
allocell kill
+
NK
inhibitory receptor
tumor cell
+ NK
kill
virusInfected cell
+
NK
kill
NK’s cytotoxic activity depends on activation of the signaling initiated by the ligation of inhibitory receptor with its ligand
APC
ITAM ITIM ITIM
ITIM
TNF
CD40L OX40L 4-1BBL
CD40 OX40 4-1BB
Ag TCR
B7 CD28 I TAM
B7 CTLA-4 ITIM
24 h
激活信号
T细胞
抑制信号
CTLA-4对T细胞激活的反馈调节
T细胞
激活 抑制
CD28
CTLA4
B7 CTLA4-Ig
蛋白质的磷酸化和脱磷酸化分别由功 能相反的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白 酪氨酸磷酸酶（PTP）所促成。 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 分别带有ITAM 和ITIM,各自招募 PTK和 PTP,启动或是遏止激活信号的转导。
T 淋巴细胞
激活性受体：
* TCR和带有 ITAM 的 CD3分子、 、 链; * CD28，胞内段带有 ITAM