高尿酸血症动物模型研究
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贵阳 ５０ ０ ５０ １ 贵 阳 中 医学 院中 医 一 附 院泌 尿 外Fra Baidu bibliotek科 ，贵 州
【 摘
要】 近年来 ，随着 高尿酸血症患病率不断上升 ，对高尿酸血症 动物模 型的研究也越来越 多。从 造模方法和 实验动物的选择上
对其进行 了系统的综述 。并且对其 中存在 的问题进行 了阐释。
【 关键词】 高尿酸血症 ；动物模 型 【 中图分类号 】１５． １ ５７ ２ 【 文献标识码】Ａ
１ 造 模 方 法
１３ 补充尿酸或尿酸前体法 在体 内，腺 嘌呤核苷一 次黄 ． 嘌呤核苷一次黄嘌呤一 黄嘌呤 一尿 酸一尿囊 素 ，尿酸经 肾 小管分泌排出体外 ，故增加体 内尿酸 、尿 酸前体 （ 腺嘌呤 、 次黄嘌呤 、黄嘌呤） 的量 或抑制 肾小管 尿酸的分 泌均可 导
致体内血尿酸含量 的增 高而致高尿酸血症 。 陈光亮等 分别给小 鼠腹 腔注 射尿酸 １５ ５ 、５ ０ ２ 、２０ ０ 、 １０ ｍ ／ ｇ ｈ后取血测定血清尿酸水平 ，结果发现小 鼠腹 ００ ｇ ｋ ，ｌ 腔注射尿酸可 以形成高尿酸血症动物模 型 ，以 ２ ０ ｇｋ 剂 ５ｍ ／ｇ 量 较 好 。并 且 观 察 到 小 鼠 腹 腔 注射 尿 酸 ２ ０ ／ｇ１ｍｉ ５ ｍｇｋ ０ ｎ后 血尿酸达高峰 ，高尿酸血症维持 ４ ｈ以上。 唐灿等 ¨。 。 采用尿酸生成的前体物质 次黄嘌 呤为模 型药 物 ，制备 了一 种较 为稳定 的尿酸 增多 型 高尿 酸血症 模 型。 并对造模 的量 效 、时效 、动物 性别 、黄 嘌呤氧化 酶抑制剂 的影响等 因素 进行 了考 察。经 过实验 探 索 出以 ｌ０ ｍｇｋ Ｏ０ ／ ｇ 剂量腹腔注射 一次造模 ，０ ５ ． ｈ后血 尿酸值达 高峰 ，且经 实 验 发 现 此方 法 造 模 对 于 昆 明种 小 鼠无 明 显 性别 差 异 （ ０ Ｐ＞ ． Ｏ） ５ ，别 嘌呤醇能 降低尿 酸值 的 高峰 及延 长尿 酸 的生 成 时 间 ，当别 嘌呤醇药效消失后 ，尿酸生成仍 明显增加 。 熊湘 明等 ” 采 用腺 嘌 呤 （ ｄｎｎ ） 加 以抑制 尿 酸 的 Ａ ｅｉｅ 排泄药 物 乙胺丁 醇 （ ｔａ ｂ ｔ ）灌 胃进行 造模 ，增 加 了 Ｅｈ ｍ ｕｏ １ 尿 酸 在 体 内 的 蓄 积 。 分 别 给 以 Ａ ０ ／ ｇ ２ ０ ， ｓ ５ ｍｇｋ ，Ｅ ５ ｍｇｋ ； ／
ＡｌＯ ／ ｇ ２ ０ ／ ｇ ２ ０ ／ ｇ ２ ０ ｇ ｋ ｏ结 果 表 Ｏ ｍｇ ｋ ，Ｅ ５ ｍｇ ｋ ；Ａ ０ ｍｇ ｋ ，Ｅ ５ ｍ ／ ｇ
１１ 尿 酸酶 抑 制 剂 法 由于 人 类 缺 乏 尿 酸 酶 ，而 大 多 数 动 ． 物包括哺乳类动 物 ，体 内存 在尿酸 酶，可 以将体 内尿酸进 步分解为尿囊 素 。尿囊素 为无 毒物质 ，水溶 性 良好 ，极 易随尿排 出体外 ，很少 在体 内蓄积 ，也不 会在组织 内形成 造 成 损 害 。Ｆｉｏｉ ｒ ｖ ｈ在 １６ ｄ ｃ ９ ５年 发 现 氧 嗪 酸钾 盐 （ ｏａｓ ｍ ｐｔ ｉ ｓｕ ｏｏａ ）无论在体内还是体外 作 为尿酸 酶抑制 剂都具 有很 ｘｎｔ ｅ 强的活性 ，都 可以有 效地提 高血液 和尿液 中尿酸和 降低尿 囊 素 的 水平 Ｊ 。 Ｊｈｓｎ等 成 功 地 用 氧 嗪 酸 钾 盐 （ ｏ ｓｉ ｘｎｔ） ｏｎｏ ｐｔ ｓ ｍ ｏｏａ ａ ｕ ｅ 造成了稳定持久地 高尿酸血 症 的大 鼠动物 模型 。他们 用含 有５ ％的 Ｋ ｘｎｔ —ｏｏａ ｅ的饲料 喂养 大鼠 ３周 ，大 鼠的血浆尿酸 盐水 平 在 几 天 内就 可 达 到 对 照 组 的 ３倍 ，尿 液 中 尿 酸 水 平 可 到对照组 的 ４倍 ，尿囊 素可 降至正 常水平 的一半 。而 当 上述饲料中再加入 １ 的尿 酸喂养 ９天 ，血清 中尿酸水平 ％ 可 达 对 照 组 的 ６倍 ，尿 中尿 酸 水 平 甚 至 可达 ２ ２倍 ，并 且 随 着 时 间 延 长 发生 了 类 似 于 人 类 的 尿 酸 性 肾 病 。此 后 这 种 方 法成为 国外 高尿酸 血症造模 的主 流方法 ，但给 药途径 、剂 量和实验动物有 很大 变化。Ｈ ｌ等 在研 究抗 痛风 药时便 ａ ｌ 采用 ２ Ｋ ％ 一似一ｏａ ｎｔ ｅ和 ３ 的 尿 酸 配 成 的 饲 料 喂 养 ％ Ｃ ７ Ｌ ６小 鼠造成 高尿 酸血症 的模 型。Ｋ ｚｍ Ｖ Ｋ 等 ５Ｂ／ ａｕ ｉ Ａ Ｉ Ｉ 采用腹腔注射 （５ ｍ ／ ｇ 的方法给 Ｗｉａ 大鼠进行造模 。 ２ ０ ｇｋ ） ｓｒ ｔ 国内近年来也广为采用此种模 型。如王海东 、喻志峰等。 。 在 研 究 金 钱 草提 取物 和瑞 香 苷 对 高 尿 酸 血 症 小 鼠 的 影 响 时 ， 采用 氧嗪酸 钾盐作 为尿 酸酶抑 制剂 以 ３０ ／ ｇ剂 量 ｉ ０ ｍｇｋ ．Ｐ 小 鼠进 行造 模 。 １２ 破坏尿酸酶基 因及 基 因重组 法 ｗｕ等 通过 首先破 ． 坏 小 鼠 尿 酸 氧 化 酶 基 因 ，再 用 基 因 重 组 法 ，获 得 尿 酸 酶 缺
【 文章编号 】１ ７— ５７ （００ １ ０２ ０ ０ ８ １ ２ １）ｌ — １ ０ ４— ２ 物模型 。
高 尿 酸 血 症 是 由各 种 原 因 引 起 的尿 酸 产 生 过 多 、或 肾 脏排 出尿酸减少 、或两 者兼有 ，使 细胞外液 的尿 酸盐量呈 超 饱 和 状 态 ，一 般 认 为 不 论 男 女 ， 当 血 清 尿 酸 值 持 续 ≥ ４ ６￣ ｏ Ｌ （． ｍ ／ １ 被 称 为 高 尿 酸 血 症 。 高 尿 酸 血 １ｔｎｌ ／ ７Ｏ ｇ ｄ ） 症是痛风最重要 的生化基础 ，易 于发生痛 风性关 节炎 、痛 风石沉积 和关节 畸形 ，甚至会 累及 肾脏 引起慢 性 间质 性 肾 炎 和 尿 酸 性 肾 结 石 ，这 已 被 多 数 学 者 公 认 。 近 年 来 ，国 内 外文献报 道高尿酸 血症与 高血压 、高脂 血症 、冠 心病 、脑 卒中、糖尿病等发生 率有相关 性 ，而且 随着 人 民生活水 平 的提高 ，高尿酸血 症的患病 率也在 上升 。为此 ，重 视对 高 尿酸血症 的治疗 已引起 临床 的关 注。因而 ，在研 究关于 治 疗高尿酸血症 的课 题时 ，选择 一种公认 的科 学、合 理 的动 物模型就成为一个至关 重要 的问题 。现将 高尿酸 血症动物 模 型 的研 究 作 一 概 述 ， 以期 能 为 此 类 课题 的研 究 提 供 参 考 。 从现有对高尿 酸血症 动物模 型的研究来 看 ， 目前 尚缺 乏公认 的高尿 酸血症 动物模 型 ，不论在造 模方法 ，还 是实 验 动 物 的选 择 上 ，都 存 在 很 大 的差 异 。
中 国 民 族 民 间 医 药
・
论 著
Ｔｒａ ｉ ｅｔ ｓ
１ ２４ ・
Ｃ ｉｅｅ ｊｕ ｌ ｏ ｔｎ ｍｅ ｉ ｎ ｎ ｔｎ ｐ ａｍａｙ ｈｎ ｓ ｏ ｍａ ｆ ｅ ｏ ｄｃ ｅ ａ ｄ ｅ ｏ ｈ ｒ ｃ ｈ ｉ ｈ
高 尿 酸 血 症 动 物 模 型 研 究
孟 永会 曾俞 霖
【 摘
要】 近年来 ，随着 高尿酸血症患病率不断上升 ，对高尿酸血症 动物模 型的研究也越来越 多。从 造模方法和 实验动物的选择上
对其进行 了系统的综述 。并且对其 中存在 的问题进行 了阐释。
【 关键词】 高尿酸血症 ；动物模 型 【 中图分类号 】１５． １ ５７ ２ 【 文献标识码】Ａ
１ 造 模 方 法
１３ 补充尿酸或尿酸前体法 在体 内，腺 嘌呤核苷一 次黄 ． 嘌呤核苷一次黄嘌呤一 黄嘌呤 一尿 酸一尿囊 素 ，尿酸经 肾 小管分泌排出体外 ，故增加体 内尿酸 、尿 酸前体 （ 腺嘌呤 、 次黄嘌呤 、黄嘌呤） 的量 或抑制 肾小管 尿酸的分 泌均可 导
致体内血尿酸含量 的增 高而致高尿酸血症 。 陈光亮等 分别给小 鼠腹 腔注 射尿酸 １５ ５ 、５ ０ ２ 、２０ ０ 、 １０ ｍ ／ ｇ ｈ后取血测定血清尿酸水平 ，结果发现小 鼠腹 ００ ｇ ｋ ，ｌ 腔注射尿酸可 以形成高尿酸血症动物模 型 ，以 ２ ０ ｇｋ 剂 ５ｍ ／ｇ 量 较 好 。并 且 观 察 到 小 鼠 腹 腔 注射 尿 酸 ２ ０ ／ｇ１ｍｉ ５ ｍｇｋ ０ ｎ后 血尿酸达高峰 ，高尿酸血症维持 ４ ｈ以上。 唐灿等 ¨。 。 采用尿酸生成的前体物质 次黄嘌 呤为模 型药 物 ，制备 了一 种较 为稳定 的尿酸 增多 型 高尿 酸血症 模 型。 并对造模 的量 效 、时效 、动物 性别 、黄 嘌呤氧化 酶抑制剂 的影响等 因素 进行 了考 察。经 过实验 探 索 出以 ｌ０ ｍｇｋ Ｏ０ ／ ｇ 剂量腹腔注射 一次造模 ，０ ５ ． ｈ后血 尿酸值达 高峰 ，且经 实 验 发 现 此方 法 造 模 对 于 昆 明种 小 鼠无 明 显 性别 差 异 （ ０ Ｐ＞ ． Ｏ） ５ ，别 嘌呤醇能 降低尿 酸值 的 高峰 及延 长尿 酸 的生 成 时 间 ，当别 嘌呤醇药效消失后 ，尿酸生成仍 明显增加 。 熊湘 明等 ” 采 用腺 嘌 呤 （ ｄｎｎ ） 加 以抑制 尿 酸 的 Ａ ｅｉｅ 排泄药 物 乙胺丁 醇 （ ｔａ ｂ ｔ ）灌 胃进行 造模 ，增 加 了 Ｅｈ ｍ ｕｏ １ 尿 酸 在 体 内 的 蓄 积 。 分 别 给 以 Ａ ０ ／ ｇ ２ ０ ， ｓ ５ ｍｇｋ ，Ｅ ５ ｍｇｋ ； ／
ＡｌＯ ／ ｇ ２ ０ ／ ｇ ２ ０ ／ ｇ ２ ０ ｇ ｋ ｏ结 果 表 Ｏ ｍｇ ｋ ，Ｅ ５ ｍｇ ｋ ；Ａ ０ ｍｇ ｋ ，Ｅ ５ ｍ ／ ｇ
１１ 尿 酸酶 抑 制 剂 法 由于 人 类 缺 乏 尿 酸 酶 ，而 大 多 数 动 ． 物包括哺乳类动 物 ，体 内存 在尿酸 酶，可 以将体 内尿酸进 步分解为尿囊 素 。尿囊素 为无 毒物质 ，水溶 性 良好 ，极 易随尿排 出体外 ，很少 在体 内蓄积 ，也不 会在组织 内形成 造 成 损 害 。Ｆｉｏｉ ｒ ｖ ｈ在 １６ ｄ ｃ ９ ５年 发 现 氧 嗪 酸钾 盐 （ ｏａｓ ｍ ｐｔ ｉ ｓｕ ｏｏａ ）无论在体内还是体外 作 为尿酸 酶抑制 剂都具 有很 ｘｎｔ ｅ 强的活性 ，都 可以有 效地提 高血液 和尿液 中尿酸和 降低尿 囊 素 的 水平 Ｊ 。 Ｊｈｓｎ等 成 功 地 用 氧 嗪 酸 钾 盐 （ ｏ ｓｉ ｘｎｔ） ｏｎｏ ｐｔ ｓ ｍ ｏｏａ ａ ｕ ｅ 造成了稳定持久地 高尿酸血 症 的大 鼠动物 模型 。他们 用含 有５ ％的 Ｋ ｘｎｔ —ｏｏａ ｅ的饲料 喂养 大鼠 ３周 ，大 鼠的血浆尿酸 盐水 平 在 几 天 内就 可 达 到 对 照 组 的 ３倍 ，尿 液 中 尿 酸 水 平 可 到对照组 的 ４倍 ，尿囊 素可 降至正 常水平 的一半 。而 当 上述饲料中再加入 １ 的尿 酸喂养 ９天 ，血清 中尿酸水平 ％ 可 达 对 照 组 的 ６倍 ，尿 中尿 酸 水 平 甚 至 可达 ２ ２倍 ，并 且 随 着 时 间 延 长 发生 了 类 似 于 人 类 的 尿 酸 性 肾 病 。此 后 这 种 方 法成为 国外 高尿酸 血症造模 的主 流方法 ，但给 药途径 、剂 量和实验动物有 很大 变化。Ｈ ｌ等 在研 究抗 痛风 药时便 ａ ｌ 采用 ２ Ｋ ％ 一似一ｏａ ｎｔ ｅ和 ３ 的 尿 酸 配 成 的 饲 料 喂 养 ％ Ｃ ７ Ｌ ６小 鼠造成 高尿 酸血症 的模 型。Ｋ ｚｍ Ｖ Ｋ 等 ５Ｂ／ ａｕ ｉ Ａ Ｉ Ｉ 采用腹腔注射 （５ ｍ ／ ｇ 的方法给 Ｗｉａ 大鼠进行造模 。 ２ ０ ｇｋ ） ｓｒ ｔ 国内近年来也广为采用此种模 型。如王海东 、喻志峰等。 。 在 研 究 金 钱 草提 取物 和瑞 香 苷 对 高 尿 酸 血 症 小 鼠 的 影 响 时 ， 采用 氧嗪酸 钾盐作 为尿 酸酶抑 制剂 以 ３０ ／ ｇ剂 量 ｉ ０ ｍｇｋ ．Ｐ 小 鼠进 行造 模 。 １２ 破坏尿酸酶基 因及 基 因重组 法 ｗｕ等 通过 首先破 ． 坏 小 鼠 尿 酸 氧 化 酶 基 因 ，再 用 基 因 重 组 法 ，获 得 尿 酸 酶 缺
【 文章编号 】１ ７— ５７ （００ １ ０２ ０ ０ ８ １ ２ １）ｌ — １ ０ ４— ２ 物模型 。
高 尿 酸 血 症 是 由各 种 原 因 引 起 的尿 酸 产 生 过 多 、或 肾 脏排 出尿酸减少 、或两 者兼有 ，使 细胞外液 的尿 酸盐量呈 超 饱 和 状 态 ，一 般 认 为 不 论 男 女 ， 当 血 清 尿 酸 值 持 续 ≥ ４ ６￣ ｏ Ｌ （． ｍ ／ １ 被 称 为 高 尿 酸 血 症 。 高 尿 酸 血 １ｔｎｌ ／ ７Ｏ ｇ ｄ ） 症是痛风最重要 的生化基础 ，易 于发生痛 风性关 节炎 、痛 风石沉积 和关节 畸形 ，甚至会 累及 肾脏 引起慢 性 间质 性 肾 炎 和 尿 酸 性 肾 结 石 ，这 已 被 多 数 学 者 公 认 。 近 年 来 ，国 内 外文献报 道高尿酸 血症与 高血压 、高脂 血症 、冠 心病 、脑 卒中、糖尿病等发生 率有相关 性 ，而且 随着 人 民生活水 平 的提高 ，高尿酸血 症的患病 率也在 上升 。为此 ，重 视对 高 尿酸血症 的治疗 已引起 临床 的关 注。因而 ，在研 究关于 治 疗高尿酸血症 的课 题时 ，选择 一种公认 的科 学、合 理 的动 物模型就成为一个至关 重要 的问题 。现将 高尿酸 血症动物 模 型 的研 究 作 一 概 述 ， 以期 能 为 此 类 课题 的研 究 提 供 参 考 。 从现有对高尿 酸血症 动物模 型的研究来 看 ， 目前 尚缺 乏公认 的高尿 酸血症 动物模 型 ，不论在造 模方法 ，还 是实 验 动 物 的选 择 上 ，都 存 在 很 大 的差 异 。
中 国 民 族 民 间 医 药
・
论 著
Ｔｒａ ｉ ｅｔ ｓ
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Ｃ ｉｅｅ ｊｕ ｌ ｏ ｔｎ ｍｅ ｉ ｎ ｎ ｔｎ ｐ ａｍａｙ ｈｎ ｓ ｏ ｍａ ｆ ｅ ｏ ｄｃ ｅ ａ ｄ ｅ ｏ ｈ ｒ ｃ ｈ ｉ ｈ
高 尿 酸 血 症 动 物 模 型 研 究
孟 永会 曾俞 霖