路易体痴呆

路易体痴呆
【病因及发病机制】
现已发现两个基因可能与路易体形成有关：一个是α-synu-clein基因，该基因突变可致帕金森病，基因产物α-synuelein既是路易体的成分，也是老年斑的成分；另一个是细胞色素氧化酶P450同功酶CYP2D6等位基因，CYP2D6基因突变是脑干和皮质路易体形成的危险因素。

载脂蛋白￡4基因(APOE￡4)也可能是LBD 的危险因素。

少数LBD患者也有APP基因突变。

【病理及生化】
皮质路易体是一种嗜伊红染色包涵体，与帕金森病(PD)的脑干路易体不能区分， LBD与AD的病理变化既有相似之处，也有不同之处。

LBD也有SP和神经元纤维缠结(NFT)，但LBD的SP显示出是一种病理性衰老，因老年斑中没有tau蛋白免疫反应炎性成分，SP的多少与皮质路易体密切相关。

有大约50％的LBD病人有NFT和神经元网线，但LBD的NFT多不损及海马，而AD病人的海马几乎都严重损害。

LBD的病理变化特点有：除皮质下神经核中大量存在Lewy体外，大脑皮质也广泛存在，特别是扣带回、岛叶和海马旁皮质数量最多；皮质Lewy体主要见皮质内层中的中小锥体细胞中，海马中几乎没有Lewy体形成；大脑皮质的SP为非炎性老年斑，NFT不累及海马。

LBD的神经生化改变与其组织病理损害有关。

黑质纹状体损害致豆状核多巴胺(DA)下降，前脑Meynert 神经核受损致皮质胆碱乙酰基转移酶(CHAT)和乙酰胆碱(Ach)下降。

ChAT的下降水平甚至比AD严重，但海马区除外，因LBD的海马常可免遭损害。

有幻觉的病人比没有幻觉的病人的胆碱能递质系统损害更严重，但没有幻觉的病人的5-羟色胺(5-HT)能递质系统损害更严重。

这种神经生化缺陷的不同对药物治疗来说可能具有一定的价值。

【临床表现】
LBD的典型病程为缓慢进展。

在疾病的早期，大部分病例的认知功能为颞顶叶型，表现为记忆、语言和视觉空间技能损害，与AD的表现相似。

从神经心理测验来看，LBD早期的认知损害与AD还是有一些不同：①LBD早期可以没有记忆障碍或仅有回忆障碍，而AD表现为识记和存贮障碍。

用简单的床边记忆测验就可反映出LBD的回忆困难，例如，让病人回忆一组词汇，病人可能在听完一遍后一个词汇也回忆不起来，但经过提示后，有时可完全正确地回忆所有词汇，这与额颞叶痴呆病人的表现颇为相似；②LBD病人的额叶功能紊乱的表现比AD病人更突出。

LBD病人的Wisconsin卡片分类测验和连线测验成绩比AD病人差，这两个测验主要反映额叶功能或执行功能。

LBD病人的脱抑制症状淡漠也比AD病人严重，注意力容易分散，内省力比较差；③LBD早期的视觉空间技能损害比AD严重，从积木测验、画钟测验和描图测验可反映出来。

LBD认知功能损害的最重要的特点是认知损害程度的波动性。

虽然所有痴呆病人的认知症状都可能有些波动，例如病人晚上的认知障碍可能严重些，焦虑紧张或环境改变时认知功能要差些，但是LBD的认知功能
波动比较严重，不能以心理、环境等因素加以解释。

在疾病早期，病人的认知功能在正常与异常之间波动，觉醒状态和注意力的波动使病人时而模糊时而清醒。

在中度痴呆时，病人可能有几天显得比较清楚，有几天显得模糊。

有些病人的认知功能在数分钟或数小时内都有不同，类似于癫痫发作，但没有相应的脑电变化。

极少数病人的这种认知功能波动要经数周或数月的时间才能体现出来。

LBD认知功能的波动性是临床诊断的重要依据。

视幻觉是LBD的重要临床表现之一。

大部分LBD病人都有真性视幻觉，幻觉形象往往鲜明生动。

幻觉对象多为病人熟悉的人物或动物，这些视觉形象常常是活动的、会说话或发出声音的，偶尔，幻觉形象有扭曲变形。

视力不良的病人，视幻觉似乎更常见，而视力改善后，幻觉有时会有改善。

有些病人出现视错觉。

病人对视幻觉多无自知力。

有视幻觉的病人中，约有半数的病人伴有妄想，通常是被害妄想。

幻听多伴随于视幻觉，幻听的内容多不清晰。

其他感官的幻觉非常少见。

80％左右的LBD病人有持续性视幻觉，是临床诊断的重要指标。

视幻觉在其他痴呆病人中相对较少见。

AD病人的视幻觉通常是短暂性的，而且对病人的情感和行为的影响相对较少。

LBD的另一个诊断特点是同时伴有帕金森综合征。

LBD的首发症状一般是认知症状，同时伴有很轻微的运动症状，比如肌张力略高，动作迟缓一些，典型的静止性震颤并不常见。

LBD的帕金森症状极少呈单侧性或不对称。

LBD的帕金森症状随着病情的进展而加重，是晚期病人社会和生活功能障碍的主要原因。

这些症状使病人活动受限，容易跌倒和进食困难。

几乎所有的痴呆病人在晚期都可以出现帕金森综合征，但在早期极少出现。

早期出现帕金森症状也是诊断LBD的重要依据。

有些LBD病人可出现肌阵挛、舞蹈样动作等运动异常。

LBD病人较多出现晕厥，可能与自主神经功能紊乱有关。

【辅助检查】
结构性影像学检查如CT、MRI可见弥漫性脑萎缩，偶尔可见额叶萎缩较明显。

极少数病人有皮质下信号异常，据认为与白质退行性变有关。

这种异常信号很难与血管性病变所致的白质稀疏鉴别，故有时可能将LBD 诊断为血管性痴呆。

脑电图检查可有异常，但无特异性，有时对主要表现为精神症状的病人有鉴别诊断意义，因EEG可能提示病人存在脑器质性病变。

功能性影像学检查也有辅助诊断
价值，F-DG PET检查除发现颞、顶、额叶糖代谢降低外，偶尔可发现枕叶糖代谢降低，这在其他痴呆比较少见。

LBD枕叶糖代谢降低可能与视幻觉有关。

【诊断】
LBD的确诊有赖于尸解的病理诊断。

临床诊断主要根据临床症状特点。

20世纪90年代，英国的一些学者相继提出了临床诊断标准。

1996年，McKeith等报道了一个国际研究小组根据既往标准修改的诊断标准，该标准的主要内容如下：①进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能；②认知功能以注意、额叶功能和视觉空间技能损害最明显。

疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显；③如果同时具备以下三个特点之二则诊断为可能的LBD，如只具备一个，则诊断为可考虑的LBD：认知功能波动、视幻觉、帕金森症状群；④排除能解释临床表现的其他器质性疾病，如中风、其他脑器质性病变等。

另外，
下列表现的存在支持LBD的诊断：反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失、对抗精神病药敏感、系统性妄想和其他感官的幻觉。

上述LBD诊断标准的效度尚有待于进一步验证。

有一项小样本的研究显示，对将按上述标准进行临床诊断的病例进行尸解，结果该标准的敏感度为75％，特异度为79％，因此，LBD的临床诊断的准确性还不是很高。

【鉴别诊断】
LBD临床诊断的特异度和敏感度相对较低，还存在许多鉴别诊断问题，其中最主要的是与帕金森病性痴呆和AD鉴别：
1.帕金森病痴呆PD被称为原发性路易体病，约有1/3的PD伴痴呆，特别是在PD的晚期。

黑质和其他脑干神经核中出现路易体是PD的典型病理特征。

当初发现路易体这种包涵体时就有人推测，PD痴呆是由于脑干的路易体扩散致脑皮质所致。

后来的研究确实证明，PD病人的皮质中有路易体，而且路易体的多少与PD 痴呆密切相关，皮质路易体越多，痴呆越重。

LBD与PD痴呆的临床鉴别确实存在一定困难，从临床表现看LBD 与PD痴呆非常相似。

鉴别的关键在于是否在早期认知功能损害的同时，伴有PD症状群。

视幻觉和认知功能的波动性的鉴别作用要根据具体情况来确定。

PD病人在抗PD药物治疗过程中，常可出现视幻觉、妄想等精神病性症状，如果幻觉、妄想确与药物有关，则LBD的可能性小。

PD由于运动症状使认知功能测验成绩和社会生活功能都可受到影响。

药物治疗
后PD症状改善，认知功能和社会功能也会改善，故PD痴呆也可以表现出认知功能的波动性，所以在鉴别诊断时应加以注意。

如果在痴呆出现前，锥体外系症状已超过一年，则PD痴呆的可能性大。

总而言之，PD 和LBD到底是一个病还是两种病，目前仍有许多争议。

有人称它们为谱系疾病(spectrum of diseases)，即这两个病本质上可能是同一疾病，只不过病变影响的脑区和影响的程度有差异而已。

2.AD 在疾病的晚期，AD与LBD的表现相似，很难加以鉴别。

在疾病的早期或中期，可以通过认知功能症状、精神病性症状和神经系统症状或体征来加以鉴别。

LBD早期执行功能和视觉空间功能损害非常明显，记忆障碍较轻，同时认知功能的波动性非常突出。

AD病人早期记忆障碍突出，执行功能和视觉空间功能损害相对较轻，认知功能的波动性不明显。

AD病人可有视幻觉，但不如LBD病人的视幻觉鲜明生动，妄想内容也不如LBD病人的妄想那么丰富和系统。

轻中度AD病人一般没有帕金森综合征。

3.血管性痴呆血管性痴呆病人可出现继发性帕金森综合征，其认知功能也具有波动性，但血管性痴呆往往有比较明确的脑血管疾病史，有比较特征性的神经系统症状和体征及脑影像检查异常的表现，故鉴别诊断不是很困难。

【治疗】
LBD的治疗原则与其他痴呆相同，主要目的是提高认知功能，解除精神行为症状和改善社会生活能力。

然而，LBD的临床表现有其自身的一些特点，如精神行为症状和锥体外系症状比较突出，往往成为治疗的主要关注点。

针对这两类症状的治疗药物，在药理机制上常有矛盾，有时会给治疗带来一定困难，比如说，抗PD药物常可诱发精神症状，而抗精神病药物又可引起锥体外系反应，因此，在药物的选用上需要权衡利弊。

对于PD症状的治疗可选用复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂等药物治疗，但要注意剂量调节。

对于幻觉、妄想等精神病性症状的治疗，可选用锥体外系不良反应比较小的药物，经典的抗精神病药可选用奋乃静、舒必利等。

新型非典型抗精神病药可选用维思通、奥氮平、喹肽平等，这类药物的锥体外系反应更少，适用于LBD 的精神症状的治疗。

非典型抗精神病药氯氮平也极少产生锥体外系不良反应，但可引起白细胞减少或缺乏，而且抗胆碱能作用和镇静作用比较强，可加重或诱发意识模糊和跌倒，故应谨慎使用。

即便是抗PD药物诱发或加重的精神症状，用抗精神病药治疗都能有效地控制，而且在抗精神病药治疗时不必停用抗PD药(有时可能要减少剂量)。

这一治疗方法的改进显著地提高了治疗效果。

LBD认知功能的治疗研究，目前还主要限于案例报道。

由于主要的诊断分类系统都没有LBD的诊断标准，事实上治疗AD认知功能的药物实验都将LBD病人纳入研究对象。

据报道，目前疗效比较肯定的对症治疗药物如胆碱脂酶抑制剂对LBD的认知症状有一定疗效，因为LBD病人也存在明显的胆碱能缺陷。

有关LBD的认知功能治疗效果尚有待于双盲随机对照研究来证实。

路易体痴呆的治疗
治疗原则与AD类似，下述药物可改善某些症状。

1.胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(安理申)、利凡斯的明(艾斯能)等可改善皮质认知功能及行为障碍，亦可用神经细胞活化剂及改善脑循环的药物等。

2.多巴胺类如左旋多巴/苄丝肼(美多巴)、左旋多巴/卡比多巴(帕金宁)，以及多巴胺受体激动药如培高利特(pergolide)等可改善帕金森综合征症状，帕金森综合征的对症治疗中易使谵妄和幻觉加重，应从小剂量起始，慎重加量。

3.抑郁可用选择性5-HT再摄取抑制剂如西酞普兰、氟西汀等，视幻觉用新型抗精神病药如利培酮(利哌酮)、奥氮平(olanzapine)效果很好；DLB患者对神经安定剂和抗精神病药敏感，须慎用。

路易体痴呆的辅助检查
1.CT及MRI检查无特征性改变，部分病例可见弥漫性脑萎缩或局灶性额叶萎缩，程度较轻。

MRI冠状扫描有助于DLB与AD的鉴别，AD可有颞叶内侧萎缩，DLB不明显。

2．18F-dopa PET检查可发现黑质和纹状体多巴胺摄取减少，PET显示颞-顶-枕皮质葡萄糖代谢率降低，较AD严重，可能与DLB视空间障碍、视幻觉等有关。

AD主要是颞叶和带回葡萄糖代谢率降低。

3.早期脑电图多为正常，少数表现为背景波幅降低，可见2～4Hz周期性放电，基本节律慢化，较多病人可见颞叶区α波减少和短暂性慢波，可出现短暂额、颞叶暴发活动。

睡眠EEG出现快速眼动期异常，对诊断有一定参考价值。

测定脑脊液、血清中Apo E多态性、Tau蛋白定量、β淀粉样蛋白片段，有诊断与鉴别意义
【病历摘要】
患者李某女 56岁于2000年家人发现患者经常呆坐愣神，反应迟钝。

有时无故发脾气，夜眠差，但尚能胜任家务。

2004年9月患者记忆力明显下降、表情呆板、四肢僵硬，有时因走路不稳平地摔跤，个人生活需协助。

经宣武医院诊断“帕金森病”予以金刚烷胺服用后，出现幻視。

看见满地都是老鼠，故停服金刚烷胺换为左旋多巴治疗，但效果欠佳。

患者出现小便失禁及咬牙，怀疑脑子里长了东西，而到处就医.，期间也曾服用过抗精神病药物但症状更加严重.。

做CT检查为脑萎缩，最后改服安坦及美多巴治疗症状较前好转。

2006年患者病情加重，目光呆滞、言语减少，内容多为重复他人的言语。

吞咽困难饮水呛咳，脖子僵直，四肢僵硬，经常跌倒有时伴短暂的意识丧失，小便失禁，咬牙（睡眠后消失），记忆力进一步减退，个人生活完全不能自理。

2006年5月入院。

入院后检查:患者意识清晰、定向力完整、精神萎靡不振、情绪低落、语速缓慢、声音低沉、有模仿言语、反应迟缓、表情呆板、目光呆滞、眼球直视前方不能上下移动、动作缓慢、四肢肌张力呈齿轮样增高、计算能力差，近记忆力明显减退，对自己的年龄、属性、节假日能准确回答，但对今早吃过的饭不能正确回答。

有命名障碍，如眼镜患者知是看东西用的，但叫不出名字。

接触被动、注意力不集中、个人生活需协助。

脑电图提示在左侧额顶有脑萎缩表现。

【临床讨论】
发言1 从患者以往的表现中可以看出有明显的记忆力减退和认知功能障碍，注意力不集中、失认、智力减退的情况。

CT提示脑萎缩故应该考虑阿尔茨海默（AD）的可能，但患者又同时存在有四肢肌张力增高吞咽困难的表现用阿尔茨海默（AD）不能完全解释。

发言2 从病史介绍中了解到患者有运动缓慢、肌强直、面具脸、身体前倾、步伐前冲、语速慢、音量低、吞咽困难等表现。

虽患者无明显静止性震颤但仍应该首先考虑帕金森病（PD）的可能。

发言3 患者既往CT检查提示有脑萎缩且入院后脑电图提示左侧额顶有脑萎缩故考虑为皮克病。

该病以50-60岁女性多见，有记忆力障碍、语义性失命名能力、模仿言语均与该患者的症状表现相符。

发言4 肝豆状核变性也可引起上肢粗大震颤以及肌强直、动作缓慢或不自主运动等帕金森综合征表现。

但该病尚同时存在有肝损害和角膜K-F环、血清铜蓝蛋白降低、尿铜增加等表现与该病不符。

发言5 患者有记忆力障碍、肌强直、面部无表情、多汗较符合帕金森病。

但其无静止性震颤，不支持帕金森病（PD）。

该患有眼球不能上下活动表现应考虑不能除外进行性核上性球麻痹的可能。

发言6 患者有缓慢进展认知改变，记忆力时好时坏，呈波动性，时间可变性，伴有帕金森综合征，但症状较轻，用药后可缓解但无戏剧性变化，而有幻觉和妄想，跌倒、意识模糊，波动性病程，脑电图呈慢波、棘慢波，CT脑萎缩，故考虑路易体痴呆。

郭院长：路易体痴呆是由Okazak(1961)首先描述的，发病率仅次于阿尔茨海默病，约占痴呆患者的15％～25％。

为一种缓慢进展性神经系统变性性疾病，多见于老年期，中青年也可发病。

发病率男性约为女性的2倍，病程一般在3—6年之间。

一、病因及发病机制
其病因及发病机制至今尚未明了，通常很少有家族遗传倾向。

现有研究证实路易体痴呆患者胆碱能及单胺类神经递质系统均有损伤，可能与认知及锥体外系运动障碍有关（1）。

二、病理特征：
其病理特征是大脑皮质和皮质下有大量LEWY小体存在，直径为3～25嗜伊红园形包涵体致密颗粒杂乱排列构成1～10核心。

但因需在尸检中才能明确对临床诊断意义不大，故临床医生更应该侧重于从临床表现中认识该病。

三、临床特点及诊断标准
临床表现特点：路易体痴呆的起病形式无特异的规律性。

早期可能以帕金森病样症状起病伴有轻度的认知功能障碍，或以认知功能障碍为主要表现。

进行性痴呆是诊断路易体痴呆的必备条件，而波动性、帕金森病样症状和视幻觉构成路易体痴呆的核心症状。

诊断标准：现列出路易体痴呆国际会议一致通过的“很可能”路易体痴呆与“可能”路易体痴呆的诊断标准如下：
（1）主要特征为进行性认知功能下降并已严重影响正常的社交和职业功能。

（2）下列核心特征符合2条者可诊断为“很可能”路易体痴呆，符合1条者可诊断为“可能”路易体痴呆：
1）波动性认知损害具有注意和警觉的显著变化。

2）反复出现完整、形象和明显的视幻觉。

3）具有帕金森综合征的自发性运动征象。

（3）支持诊断的特征：
1）反复跌倒。

2）晕厥。

3）短暂的意识丧失。

4）对于抗精神病药物敏感。

5）系统性妄想。

6）其他形式的幻觉。

7） REM睡眠行为障碍。

8）抑郁。

（4）出现以下情况则不想路易体痴呆：
1）有脑卒中的神经系统体征或影像学证据。

2）有其他内科疾病或脑部疾病的躯体检查和测试证据，可用来解释临床表现。

从本例报告可以看出该患者具有如下特征1.帕金森综合征：运动迟缓肌强直但震颤又较帕金森征轻且对左旋多巴治疗反应差2.病程特点：呈波动性进展症状变化较大且认知障碍表现与帕金森病状征相继在一年内出现3.认知障碍：患者有记忆力减退及失认的表现4.精神病症状：患者有幻视及妄想出现5.从治疗上看患
者对抗精神病药物的锥体外系副作用特别敏感而对美多巴及安坦治疗有效6有反复跌倒、模仿言语、睡眠障碍等特点，均支持路易体痴呆等的诊断。

另外该患者还可以做以下辅助检查进一步明确诊断。

四、辅助检查
除了病理学检查之外，路易体痴呆目前尚缺乏特异性的辅助检查。

影像学对于确定诊断的意义不是很大。

早期脑电图多正常，少数表现为背景波幅降低，可见2-4 Hz周期性放电；较多患者可见短暂的额叶、颞叶爆发性慢活动，是一种有价值的诊断特征，可能与症状波动性有关。

睡眠脑电图快速眼动期异常也提示可能是路易体痴呆(3~4)。

运用单光子发射计算机断层显像（SPECT）和正电子发射计算机断层扫描（PET）检查可发现黑质和纹状体多巴胺摄取减少，其颞—顶—枕皮质葡萄糖代谢率降低是一个典型的表现(5)。

如将特殊的示踪剂应用于SPECT和PET，发现路易体痴呆患者具有与帕金森病（PD）患者相似的严重多巴胺功能损害，阿尔茨海默（AD）患者则无此现象。

这一发现提示SPECT将来可能用于阿尔茨海默（AD）和路易体痴呆的鉴别。

五、治疗及预后：
日前对路易体痴呆尚无有效的治疗方法，主要为针对性的对症治疗。

①改善认知功能及行为障碍，可用乙酰胆碱酯酶抑制剂。

乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物能增加中枢神经系统突触间隙内乙酰胆碱的含量，对路易体痴呆的认知功能、意识障碍及其波动性有效。

②左旋多巴对大部分路易体痴呆无效，有的甚至会加重其运动和精神症状，如需使用可考虑苄丝肼一左旋多巴1／4片，2次／d，并在严密观察下缓慢增加剂量，以求得最少副作用和最佳疗效。

多巴受体激动剂则使幻觉症状恶化，除非必须应尽量避免使用。

③路易体痴呆患者普遍对抗精神病药物的锥体外系反应敏感，但在治疗前无法判断患者的药物敏感性。

约50％的患者使用抗精神病药物治疗时出现严重药物不良反应，如震颤加重、僵硬、意识障碍、抑郁和跌倒，甚至出现恶性综合征，可使死亡率升高2～3倍。

如必须使用可选择非经典的抗精神病药物，如奥氮平、利培酮等。

如有抑郁症状时，可用选择性5—羟色胺再摄取抑制剂，如舍曲林、氟西汀和帕罗西汀等。

且用药时剂量要小，长药要慢，密切观察病情的变化，调整药量。

另外还可应用神经细胞活化剂及改善脑血液循环药物等治疗。

由于没有明确有效的治疗药物，生活护理指导及康复训练和指导对改善患者生活质量十分重要。

晚期卧床患者应加强护理，减少并发症的发生。

患者预后较差，病情呈进展性，认知功能的衰退较阿尔茨海默病快，其临床进程也比帕金森病要快，平均病程5-10年，疾病本身并不对生命构成威胁，死亡的直接原因是营养不良、骨折、压疮、肺炎等各种并发症。

综上所述，路易体痴呆是一种独立的神经系统变性疾病，其病理改变和临床有特征性表现，CT 对路易体痴呆缺乏特异性，目前诊断路易体痴呆主要依靠临床特征，对诊断明确的路易体痴呆患者应采取有针对性的治疗。