微生物药物学第六章抗菌肽

• 根据抗菌肽作用对象的不同，又可以分为:
• 抗细菌肽;
• 抗真菌肽;
• 抗肿瘤肽；既抗细菌又抗真菌的抗菌肽;
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既抗肿瘤又抗微生物的抗菌肽等类型。
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一、抗菌肽简介
• 如此繁多的抗菌肽有其共同的特性，即微量抗菌 谱广（包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌、寄 生虫），同时有抗某些带包膜病毒的作用，甚至 可杀伤肿瘤细胞，但且大多数抗菌肽对正常真核 细胞无毒性或低毒性，且几乎无耐药性。
互作用也能导致增加其它常用抗菌药物的吸收，因而具有抗菌增强剂的作用。
阳离子多肽与细胞外膜上脂多糖的结合可以用来解释这些多肽具有抗内毒素
202作0/1用1/4的原因。
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三、阳离子多肽的作用机制
肽－膜脂作用的具体机制，观点不一，较 为经典的有如下几种模式：
❖ 桶状孔道模式（barrel stave model）;
• 尽管这些阳离子多肽都具有这两个面，但其在氨基酸组成、 多少和与细胞质膜发生作用后所形成的三维结构上差距甚
大。
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二、阳离子多肽的基本结构和功能
根据已经发现的100多种阳离子多肽在细菌质膜上形成的三维结 构可以将其分为4种类别： • 第一种为α-螺旋结构：如cecropins（从昆虫Hyalophora cecropia 中分 离得到）和magainins(从非洲蛙Xenopus laevis中分离得到)； • 第二种为由2至3个二硫键桥稳定的β-片层结构：如defensins（可来自 于不同的动物和植物）、protegrins（来自于猪）和tachyplesins（来 自于蟹）等；
有丰富的真核细胞特有的固醇类物质，Matsuzaki等研究表
明胆固醇的存在可以使人红细胞免受滑瓜蟾素的破坏。肿
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二、阳离子多肽的基本结构和功能
• 阳离子多肽有两个显著的特征：
• 一是根据组成多肽分子的精氨酸和赖氨酸的数量，这些多 肽具有至少一个净的二价正电荷，这些氨基酸在自然pH条 件下都带有正电荷；
• 二是这些带有正电荷的多肽能够在与细菌质膜发生作用时 折叠成三维空间结构，从而可以形成由一个非极性氨基酸 侧链组成的疏水面，和另外一个由极性氨基酸残基和带有 正电荷氨基酸残基组成的亲水面;
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原核生物和真核生物细胞膜最主要的区别在于其脂质的组成和排列：哺乳
动物细胞膜外层脂质为其所特有的呈电中性的两性磷脂，主要是卵磷脂和
鞘磷脂；而细菌细胞膜则含有大量的带有负电荷的磷脂（如磷脂酰甘油和
心磷脂），且有时其含量会超过50％，使其必然暴露于细胞外膜；此外，
202革0/1兰1/4阴性菌细胞壁主要由带大量负电荷的脂多糖组成。
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带有正电荷的多肽（1）与带有负电荷的磷脂双层外表面（细胞质膜2） 结合，导致局部的磷脂双层变窄。在膜电位的影响下，多肽插入膜内形
成通道（3），导致胞质内分子外流，最终导致细胞死亡。
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• 阳离子多肽穿过革兰阴性菌细胞外膜的自身促进吸收作用
• 带有正电荷的多肽与结合在脂多糖上的二价阳离子产生交互作用，导致增强 穿越细胞外膜的阳离子多肽的自身吸收。阳离子多肽在细胞外膜上产生的交
❖ 毯式模式（carpet model）;
❖ 虫蚀样孔道模式（toroidal (wormhole) pore model）。
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桶状孔道模式和毯式模式
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4、选择性杀伤机制
抗菌肽的选择性杀伤机制一直是人们感 兴趣的热点之一，有人认为原核生物和真 核生物细胞膜的脂质特异性可以解释这一 点。
• 正因如此，抗菌肽亦被称为"天然的抗生素"，因 其有望克服日益严重的抗生素耐药问题而引起了 人们极大的兴趣。
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一、抗菌肽简介
• 对动物来源的抗菌肽的研究发现它们中的大多数是生物 预防微生物感染的天然防卫系统的重要组成;
• 在人和其它哺乳类中，这些多肽如防御素（defensins） 是中性白细胞构成中的主要蛋白类物质（总共为10～ 18%），中性白细胞是对微生物侵袭和急性感染起着直 接防卫作用的最重要的细胞;
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4、选择性杀伤机制
抗菌肽可以选择性的结合并渗透带有负电荷的细胞膜， 其动力在于两个方面：
• ① 膜与抗菌肽疏水端的疏水作用；
• ② 膜脂质所带的负电荷与抗菌肽所带的正电荷间的静电吸
引作用。然而，起自身防御作用的抗菌肽的疏水性通常太
弱以至不足以与两性磷脂有效结合，从而防止了自身毒性。
原核生物和真核生物细胞膜另一重要的区别在于后者含
一、抗菌肽简介
• 抗菌肽是一类带正电荷的两亲性小分子肽 的总称，通常含有11～50个氨基酸残基。
按抗菌肽来源分为:
• 微生物抗菌肽;
• 动物抗菌肽;
• 人源性抗菌肽;
• 植物抗菌肽等。
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Fra Baidu bibliotek
一、抗菌肽简介
其中动物抗菌肽又分为:
• 昆虫抗菌肽;
• 哺乳动物抗菌肽;
• 两栖动物抗菌肽3大类。
• 其它细胞也能产生这些多肽;
• 在受伤的黏膜表面包括舌、气管、肠等发现有高浓度的 多肽，这可能是一种重要的黏膜保护成分。
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一、抗菌肽简介
• 当科学家研究受伤的青蛙和蟾蜍为什么在 恶劣的环境下不受感染的原因时，发现了 滑瓜蟾素（magainins）;
• 滑瓜蟾素和昆虫多肽如杀菌肽都由受伤后 诱导产生，可以假定，这种诱导反应与生 物体产生的免疫反应相似。
• 第三种为含有一个或多个二硫键而形成环状结构的多肽：如 bactenecin（来自于牛）；
• 第四种为富含某种特殊氨基酸如脯氨酸/精氨酸的伸展螺旋：如牛多肽 Bc5和Bac7，以及猪多肽PR-39等。
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（a）：β-片层结构的人 源defensin-1；
（b）：α-螺旋结构的 cecropin-melitlin杂合体；
（c）：伸展螺旋的 indolicidin；
（d）：环状结构的 bactenecin
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三、阳离子多肽的作用机制
目前，国内外学者一致认为细胞膜是抗菌肽的主 要作用靶点，多肽通过肽－膜脂作用而在细胞膜上 形成孔道: ❖ 造成细胞膜结构破坏; ❖ 膜内外电压失衡; ❖ 内容物泄漏;
❖ 最终导致细胞死亡。