有机化学-氨基的保护.ppt

➢苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子,若分子中有捕捉碳正离 子的基团时,将得到相应的副产物。
➢苄氧羰基的脱去示例（一）
➢苄氧羰基的脱去示例（二）
叔丁氧羰基（Boc）
叔丁氧羰基（Boc）是多肽合成中广为采用的氨基保护基，具有以下的优点： Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定 性; Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解。
➢苄氧羰基的引入示例
➢苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
催化氢解 酸解裂解 (HBr, TMSI) Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温常压氢化即 可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等)或钝化催化剂的基团 (硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原 等。
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa）邻（对） 硝基苯磺酰基(Ns)
烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(DMB) 对甲氧基苄基(PMB) 、
苄基(Bn)
苄氧羰基（Cbz）
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下可以很容易同 Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。 氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐或三乙胺来中 和反应所产生的HCl。 此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄 氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于亲核性不足，与该 试剂不反应
➢叔丁氧羰基的引入示例
➢叔丁氧羰基的脱去
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2。在液相肽的合成中， Boc的脱除一般可用TFA或20-30%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:10,v/v）。 由于TFA会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用HCl/二氧六 环比较多见。 HCl/EtOAc的组合使TBS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱 除时不被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH,其可将羧 酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBS基相对是稳定的（在TBS 存在，用稀一些的10 ％TFA）
氨基的保护与脱保护
内容
1、氨基保护基的选择策略
2、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基
3、选择性保护举例
内容
1、氨基保护基的选择策略
2、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基
➢叔丁氧羰基的脱去
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc外，也能断裂 氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可以得到一定的选择性。 AcCl，甲醇体系，通过这一体系产生无水HCl，用于一些怕水的官能团。铵盐 会沉淀下来，过滤即可。 高温脱除（185℃）。 用高氯酸镁或在在反应体系中加入2 eq. TFA，可以断裂一个Boc，留下单取代 伯胺. CAN,CH3CN，产率大于90%。 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对Boc很好的脱除。 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺上的Boc。
➢叔丁氧羰基的脱去示例
➢叔丁氧羰基的脱去示例
笏甲氧羰基(Fmoc)
特点:
Fmoc主要的优点是它对酸极其稳定，在它的存在下，Boc和苄基可 去保护。 Fmoc的其他优点是它较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保 护的胺以游离碱释出。 一 般 而 言 Fmoc 对 氢 化 稳 定 ， 但 某 些 情 况 下 ， 它 可 用 H2/Pd-C 在 AcOH和MeOH中脱去。 Fmoc保护基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶 剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这是引入Boc常用方法之一，它的 优点是副产物无干扰,并容易除去。 有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可，无须 其他的碱，其处理也方便。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/THF or DMF 在40-50℃下进行 较好。
2、常见的氨基保护基
2.1 烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基
3、ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ择性保护举例
常见氨基保护基
烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基
(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 酰基类氨基保护基
酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应。
对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱去Cbz，Boc保 持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。
➢叔丁氧羰基（Boc）的引入
3、选择性保护举例
氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
➢ 若需要保护： 1）选择最容易上和脱的保护基。 2）用相同的保护基来保护不同的官能团 3) 选择性去除保护基时，要采用不同种类的保护基。
➢ 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下 是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的氨基保护 基。
➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性 ➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再
需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重 新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基等）；或者设
计出新的不需要保护基的合成路线。
内容
1、氨基保护基的选择策略