老年痴呆症

Anatomical findings
(continued)
Fra Baidu bibliotek
6. Amydgala 26% decrease in volume 7.cell density reduced by 75% (increase in ventricular size) 8.Those who died show marked loss of cells in the nucleus basilis (releases ACh and projects to hippocampus and cortex. 9. cortex has plaques and tangles.
老年性痴呆(AD)概述
Alzheimer’s Disease(AD)亦称老年性痴呆 （Senile Dementia），是一种进行性退行性神 经疾病，以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著的神 经系统退行性病变，临床表现为缓慢进展的认 知功能全面衰退，伴有精神异常和人格障碍， 病程可长达数年至数十年。
世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者， 绝大多数发生在65岁 ～ 90岁以上的老人。 统计显示目前中国约有该病患者500万 人之多。统计显示，在杭州共有3万多老 年痴呆症患者。
患病率 (%) 患病率(%)
65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 95-99
年龄( 年龄 ( 岁 )
老年性痴呆的易患因素
遗传因素 环境因素 营养不均衡 头外伤 Down综合征家族史 吸烟、过量饮酒 低教育程度？
Anatomical findings Alzheimer’s
（二）Aβ生成途径及其过量表达
APP的降解主要通过分泌酶降解途径。 α-分泌酶降解途径由分泌酶α水解Aβ Lys-16Leu-17间的肽键，产生一个较大的N-末端可溶 性片段，分泌到细胞介质，而C端小片段仍留 在膜上。由于α-分泌酶的切割位点在Aβ分子中 间，不产生完整的Aβ分子，故又称为非Aβ源 性途径或构成型分泌 .
流行病学特征
我国不是痴呆的低危地区
发病率和国外接近
总体：
北方〉南方 农村〉城市
受教育程度低的地区〉相对高的地区
流行病学特征
无论是北方还是南方，无论 是城市还是农村 : AD>VaD
因此, 我国痴呆的主要亚型是 AD，而非VaD
老年性痴呆的患病率随年龄而增高
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
Pet Scan of Normal Brain
Pet Scan of Alzheimer’s Disease Brain
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Normal versus degenerating neuron
阿尔兹海默医生发现的大脑沉积物实际 上是一种叫做 BETA -淀粉酶的粘蛋白物 质。此种物质一但沉积于脑组织，就会 无修止地破坏脑神经细胞元，导致脑组 织的萎缩 。
2.
3. Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques. In AD, many of these clumps form, disrupting the work of neurons. This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.
β、γ分泌酶降解途径由β-分泌酶水解PP695中 的Met-596和Asp-597间的肽键，而γ-分泌酶水 解Aβ39－43位的任一肽键而产生分子长短不 等的完整Aβ分子。由于Aβ的C-末端最后几个 氨基酸残基具有很强的疏水性，所以，C-端越 长越易沉积。因此，γ-分泌酶是决定Aβ产生及 其毒性作用的关键。 膜上的APP也可被溶酶体内吞，再由蛋白酶作 用于Aβ两侧的肽键，导致完整Aβ的生成，此 即所谓APP的溶酶体降解途径。
ALZHEIMER’S DISEASE
历史回顾
1906年，德国神经病理学家阿洛依斯·阿 尔兹海默 在检查一位55岁女性死亡病人 的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉 积在脑组织。对于这一新发现的，不知 原因的病例，医学界命名为——阿尔兹 海默综合症。
痴呆的定义
痴呆是一种获得性、持续性智能损 害综合症，具有以下至少三项精神活动 受损：语言、记忆、视空间能力、情感、 人格和其他认知功能（如计算力、抽象 判断力）。
痴呆的分型
皮质性—阿尔茨海默病、
痴 呆
特征 皮质下 特征
匹克病 多发性缺血——多梗塞性痴呆 发作特征 无运动障碍（见下页） 无明显缺血发作 运动—锥体外系——慢性进行性舞 蹈病、帕金森 障碍 综合征痴呆 病、肝豆状核 变性、进行性 核上性麻痹、 脊髓小脑变性
痴呆的分型（续前）
无 运 动 障 碍
——脑积水痴呆 慢性意识 错乱状态 代谢性痴呆、 中毒性痴呆、 外伤、 新生物、 脱髓鞘疾病、 其他 ——抑郁性痴呆综合征
蛋白磷酸酯酶在AD tau蛋白 异常磷酸化中的作用
1.
Amyloid precursor protein (APP) is the precursor to amyloid plaque. 1. APP sticks through the neuron membrane. 2. Enzymes cut the APP into fragments of protein, including beta-amyloid.
将人工构建的670－671串联双突变的 APP770基因转染人肾293细胞或M17神 经瘤细胞，发现Aβ的生成比用野生型 APP770基因转染的细胞增加5－8倍，释 放到介质中的Aβ增加6倍。说明该突变为 β分泌酶提供了更合适的底物，因而产生 更多的Aβ沉积
AD and the Brain
Beta-amyloid Plaques
二、Aβ与AD神经细胞退化 Aβ与AD神经细胞退化
（一）APP基因及其表达产物 Aβ由APP裂解产生。APP基因位于21号 染色体长臂，至少由18个外显子和 18 190Kbp组成。 190Kbp 由于APP基因转录后的不同剪接，可产 生至少10种不同的mRNA和含365～770 个氨基酸残基的蛋白质异构体。
老年性痴呆的病理和生化改变
大体解剖： 脑回变薄 脑沟变宽 脑室扩大 大脑特定区域萎缩（皮层、海马）
AD and the Brain
Plaques and Tangles: The Hallmarks of AD
The brains of people with AD have an abundance of two abnormal structures: • beta-amyloid plaques, which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerve cells • neurofibrillary tangles, which are twisted fibers that build up inside the nerve cell
An actual AD plaque
An actual AD tangle
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病理变化： 病理变化： 老年斑（SP） 老年斑（SP） 神经元纤维缠结 NFT） （NFT）
Alzheimers versus normal brain
AD and the Brain
The Changing Brain in Alzheimer’s Disease No one knows what causes AD to begin, but we do know a lot about what happens in the brain once AD takes hold.
人脑主要表达APP695和APP770。其中， APP770含一段由57个氨基酸残基组成的 插入区——kunitz型蛋白酶抑制剂（KPI） 的同源域，大量研究结果显示：这一区 域的存在与Aβ的过量产生和沉积有关。
APP为一跨膜蛋白质，其细胞定位和结 构特性具细胞表面受体结构特征，即包 括较长的膜外N末端，跨膜区及较短的胞 内C末端。 APP的正常生理功能可能与调节细胞生 长、粘附，建立和保持神经元之间的连 接，维持神经元的可塑性等有关。
美国前总统里根， 1994年确诊为 阿尔 兹海默症。
DM的流行病学调查
在年龄>65岁的人群中痴呆的检出率平均为５％，超 出８０岁者有严重痴呆者高达１５％－２０％ 其中：老年性痴呆占５０％－６０％， 血管性痴呆占１０％－２０％ 在亚洲，ＶＤ的发生率较高，主要与中风高发率有关 国际研究表明，随着年龄的增长，ＶＤ的年龄呈指数 增长
Aβ是各种细胞APP加工的正常产物，神 经系统所有细胞均表达APP和产生Aβ， 但在正常时Aβ的产生和降解保持平衡， 且体内有一些因素保持Aβ的可溶性。 家族性AD患者APP和PS基因多个位点的 突变均可导致Aβ的过量产生与沉积，从 而显示APP的神经毒性作用。
用APP Val642 Phe突变基因转染神经瘤细胞 可使该细胞Aβ1－42产量增高，更易形成不溶 性Aβ纤丝。 APP Val642 Phe Phe转基因小鼠可逐渐产生SP等 SP 病理变化。 在两个早发瑞典型AD家族中发现APP770的 Lys670Asn和Met671Leu基因双突变，此串联 双突变正好位于Aβ的N末端。
AD脑中的tau蛋白分成三个级分： ①胞浆非异常修饰的tau蛋白（C-tau）， ②异常修饰易溶型tau蛋白（AD-tau）, ③ 异常修饰并聚积为双螺旋丝（paired helical filament，PHF）的tau蛋白 （PHF-tau）。
tau蛋白异常修饰有：
异常磷酸化 异常糖基化 异常糖化 异常泛素化 异常截断作用
AD脑中tau蛋白异常磷酸化
AD脑中C-tau水平明显低于对照者，而 总tau蛋白量却显著高于对照者，其增高 部分为异常过度磷酸化的tau蛋白（AD P-tau）。
自从Iqbal小组在1986年首次报道异常磷 酸化的tau蛋白是AD患者脑神经元中 PHF/NFT的主要成分以来，迄今已发现 PHF-tau至少在21个位点发生了异常过度 磷酸化。
1. plaques: clusters of abnormal cells 2. tangles of neurofilaments inside neurons 3. deterioration of dendrites 4. loss of neurons 5. hippocampus is 47% reduced in size (in normals it shrinks 27%).
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3.
TAU为脑神经细胞内微传导系统，在结构 正常时，使脑神经冲动得以正常地传导， 但是这种结构一但遭到各种原因的破坏， 它就发生形态上的扭曲 。结果脑神经冲 动得不到传播。
Tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白 （MAP）。从正常成人脑中分离的tau有 5～6种异构体，表观分子量约在48～ 60kDa之间。这些异构体是位于17号染 色体的单一基因转录物mRNA的不同剪 接产物，其差异是C-末端含3个或4个由 31～32个氨基酸残基组成的微管结合区， N-末端有0个、1 个或2个由29个氨基酸 残基构成的插入序列。
这些异常磷酸化位点主要集中在tau蛋白 分子的两个区域：一个是其N-末端Ser198至Thr-217，另一个是其C-末端Ser396～Ser-422
正常tau的生物学活性主要体现在 ①与管蛋白结合形成微管， ②与已经形成的微管结合以维持其稳定 性。
异常磷酸化使tau蛋白上述生物学活性丧 失；AD P-tau除其本身丧失生物学活性 外，还可与管蛋白竞争与正常tau结合或 从已经形成的微管上夺取tau蛋白； AD P-tau还可结合高分子量的微管相关 蛋白-1和-2，并从已形成的微管上夺取 HMW-MAP，从而使微管解聚并最终崩 溃。