免疫治疗行业最新发展趋势分析

免疫治疗行业最新发展趋势分析

一、肿瘤免疫治疗的分类

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。

癌症各类治疗技术优缺

肿瘤免疫治疗可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。非特异性的手段包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗

肿瘤免疫治疗种类

非特异性免疫刺激：包括淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）疗法和细胞因子介导的杀伤细胞（CIK）疗法。

LAK疗法是利用白细胞介素2（IL-2）刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞，这些细胞主要是由很多种淋巴细胞组成的混合体，包括NK细胞和T淋巴细胞，在体外对肿瘤具有人类白细胞抗原（HLA）非依赖型的杀伤作用，LAK细胞杀伤靶细胞的机制与NK细胞类似，可以通过细胞与细胞接触识别靶细胞表面结构，也可以通过分泌细胞因子参与杀伤肿瘤细胞。它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。

CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血，培养扩增相对容易，目前已经进行肿瘤疫苗：肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤

特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA），通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，客服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。

过继性免疫细胞治疗：包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T），嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）。非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都是通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，不能促使免疫细胞攻击肿瘤；肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，但是治疗效果并不是特别好；过继性免疫效应细胞治疗，是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者转输，增强了杀伤肿瘤的免疫细胞数量，并且从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。治疗的特异性和靶向性是目前研究的重点和未来的发展方向，因此TCR-T和CAR-T

因能够表达特异性受体靶向识别特异性的肿瘤细胞，受到广泛的关注和研究，从最开始的基础免疫研究转变为临床应用。

二、TCR-T和CAR-T的区别

T淋巴细胞是肿瘤细胞的天敌，在肿瘤免疫应答中起主要作用，对肿瘤细胞有极强的杀伤作用。但是，使用内源性T细胞进行肿瘤免疫治疗时，靶抗原需经过加工处理后才能和靶细胞表面的主要组织相容性复合物(main histocompatibility complex，MHC)作用，即“MHC限制性”。然而，肿瘤免疫编辑的过程会使MHC在肿瘤细胞表面表达下降，破坏抗原加工过程，降低肽段免疫原性。这样长期形成的免疫逃逸机制，能使肿瘤细胞成功躲避T淋巴细胞攻击，肿瘤快速增殖。此外，人体内肿瘤特异性T淋巴细胞数量较少，并且由于大多数肿瘤细胞不断表达自体抗原，使得靶向这些抗原的T淋巴细胞通过免疫耐受机制被中和或移除，数量进一步减少。因此，提高提高T淋巴细胞的识别能力的关键就在于改进“T淋巴细胞受体”，因而产生了这两种细胞免疫治疗技术：TCR-T 和CAR-T。

TCR-T：TCR-T通过转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及T细胞信号结构域）或者TCR α/β异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）的TCR的亲和力和战斗力，使T淋巴细胞能够重新

高效的识别靶细胞。通过输注能够识别特异靶标的基因修饰T淋巴细胞，赋予免疫系统以新的非自然免疫活性。这种方法除了能像细胞毒性化疗和靶向治疗快速杀灭肿瘤外，还避免了疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。TCR基因治疗临床有效率相对较低，寻找有效的肿瘤靶抗原克隆高亲和性的TCR受体以及优化TCR的转化效率是目前的研究重点。

CAR-T：CAR-T细胞是通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的T 细胞，不需抗原处理和提呈，可直接识别肿瘤相关抗原，激活T细胞分泌多种细胞因子杀伤靶细胞。因此CAR-T细胞可以克服了主要组织相容性复合体限制性，同时通过增加共刺激分子信号，增强了T细胞的抗肿瘤效应。此外，CAR-T细胞可以准确高效地定位到肿瘤靶点并长期表达，在持久抗肿瘤作用中比单克隆抗体更有效。

TCR-T和CAR-T这两种技术的一个共同点在于通过基因改造的手段提高T 细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术（T cell receptor redirection）。但两者所使用的方法是不同的。TCR-T只是通过转入靶向识别基因来使T细胞获得抗癌效果，而CAR-T使TCR头部直接换成特异性的抗体，对T细胞的改动更大，这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。

TCR-T和CAR-T比较

三、CAR-T疗法开启肿瘤治疗新时代

1、CAR-T细胞的发展历程

CAR-T技术的原理就是通过基因工程技术将能够识别和结合特异性肿瘤

抗原的单链抗体与T淋巴细胞内的信号分子进行融合，通过病毒载体或转座子系统等转染T淋巴细胞，使T淋巴细胞表面表达嵌合抗原受体。转染后经过纯化和大规模扩增后的T淋巴细胞，即CAR-T细胞，可以特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原并裂解肿瘤细胞，使效应T淋巴细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境，从而打破宿主免疫耐受状态，杀灭肿瘤细胞。

CAR-T细胞的组成包括抗原结合区、跨膜链接区和胞内信号区三个部分。胞外区主要是单克隆抗体的单链可变区序列（scFv），可识别肿瘤特异性抗原；胞内区主要是T细胞受体CD3的ζ链或者是免疫球蛋白Fc受体的γ链（FcRγ），向细胞内转导胞外识别的信号。

第一代CAR-T：1989年，Gross及其团队第一次提出了“嵌合受体”的概念，他们将T细胞受体(TCR)的可变区用单链抗体（scFv）替代，由此得到了具有抗原靶向性的T细胞，经改造后的T细胞不再具有MHC的限制性，上述嵌合受体的形式已经基本形成了第一代CAR-T细胞的雏形，该类T细胞基本解决了由于肿瘤细胞MHC I丢失而产生的免疫逃逸问题。随后，在上述“嵌合受体”的设计基础上，第一代CAR的结构基本确立——由能够特异性识别某个肿瘤相关抗原的scFv与T细胞内信号传递结构域CD3ζ或是FcRγ（Fc-gamma receptor）进行组合。

第二代CAR-T：为了增强T淋巴细胞在体内持续增殖的能力，第二代CAR-T 将共刺激分子如CD28、CD137、CD134和ICOS等重组到CAR的胞内区，有效增强了识别肿瘤相关抗原的活性，促进T细胞活化增殖和白细胞介素2的分泌，从而杀伤肿瘤细胞。

第三代CAR-T：第三代CAR-T的CAR胞内区增加了两个共刺激分子，在体外实验中比第二代有更强的抗肿瘤效应。研究表明联合CD28-4-1BB 或者

CD28-OX40 的CARs能够持续激活T 淋巴细胞。第三代CAR可增强PI3激酶信号转导通路的活性，并上调抗凋亡蛋白如Bcl-Xl的表达，使T细胞活化增殖能力