热休克蛋白与肿瘤讲义的关系研究进展
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抑制JNK的去磷酸化来介导凋亡； 致Caspase-9失活，影响细胞质内 Caspase
的级联反应。
19
HSP70 and Tumor
➢ HSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。
增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖； 通过MHCⅡ类分子呈递途径，增强肽合
成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性； 诱导 DCs成熟； 诱导 NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶
HSP70 and Tumor
18
HSP70 and Tumor
➢ HSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活，促进增 殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立 于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现 异常分布和定位。
➢ HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。
既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突 变型p53蛋白的降解；
8
Hallmarks of Cancer
肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部
组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生 长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的 异常病变。
肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤 即被称之为癌症（cancer）。
死亡率极高，在我国癌症是仅 次于心血管疾病的第二位杀手。
肿瘤细胞具有其多种独特生物 学特征。
热休克蛋白与肿瘤的 关系研究进展
contents
热休克蛋白概述 HPS与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
2
Definition of HSPs
热休克蛋白（HSPs）
heat shock proteins
HSPs 又 称 应 激 蛋 白 ， 是 机 体 细 胞 在 一 些 应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应 激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导 下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在 进化上高度保守的蛋白质。
双重调节作用“the molecule Proteus”
促进凋亡
抑制凋亡
➢ 增 强 caspase 活性
➢ 诱发凋亡级联 放大反应
➢ 引起凋亡发生
➢刺 激 结 合 Bax的复合体
➢ 抑制细胞色素 C释放
➢ 诱导抗凋亡
25
HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡
HSP90（83～90kD）家族； HSP70（66～78kD）家族； HSP60家族； 小HSP家族（sHSP）； 大分子HSPs（100～110kD ） 。
此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素 也表现出热休克蛋白的性质。
6
Biological functions of HSPs
热防御作用，能提高细胞的热耐受能力； 作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用； 细胞保护，增强细胞对损害的耐受程度维
持其正常功能代谢； 协同免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞
激活、免疫球蛋白转配等； 调控细胞周期； 在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用； 调节细胞凋亡。
7
contents
热休克蛋白概述 HSP与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
30
HSP27 and Tumor
HSP27的结构特点： C 末端具有α-晶体结构域，氨基酸
残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合 N 末端是与分子标记蛋融合以对 其进行观察并定位的结构基础 以寡聚体的形式存在，且具有不依 赖ATP的伴侣蛋白功能
31
32
HSP27 and Tumor
HSP70必须与肿瘤相关抗 原肽结合才能诱导免疫， 单独的HSP70无此作用
23
HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
24
HSP60 and Tumor
28
HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
29
HSP60 and Tumor
Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs.
成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）； 嵌合信号蛋白； 甾体激素受体； 细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）； ·······
13
14
15
16
HSP70 and Tumor
高度保守的N末端 ATP酶结构域
保守的疏水的肽结 合结构域（PBD）
多变的螺旋“帽” 结构域
17
细胞作用； 激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细
胞效应； ·····
20
Avoiding immune destruction
21
22
Several conjectures
？
TIME SITE ROLE
在肿瘤发生发展的不 同阶段，HSP70表达 水平是有所差异的
HSP70是一定要表达于 凋亡细胞表面还是细胞 内部，或是都可以？
3
Discovery of HSPs
Ritossa
25 ℃
32 ℃ 30 min
膨突puff
Ritossa 1962年 Tusseres 1974年
热休克反应 SDS-PAGE电泳 将其命名为 HSP
4
5
Classification of HSPs
Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量 大小将其分为五个家族：
9
10
HSP90 and Tumor
蛋白结构图
11
HSP90 and Tumor
12
receptor proteins of HSБайду номын сангаас90
跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、 上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受 体）；
亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分 裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子κB抑 制物激酶（IKK））；
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
26
27
HSP60 and Tumor
HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell (Treg) function
的级联反应。
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HSP70 and Tumor
➢ HSP70抗原肽复合物诱导抗肿瘤免疫反应。
增强特异性抗原CD4+T细胞的繁殖； 通过MHCⅡ类分子呈递途径，增强肽合
成物在人类CD4+T细胞中的免疫原性； 诱导 DCs成熟； 诱导 NK细胞的迁移以及对肿瘤细胞的溶
HSP70 and Tumor
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HSP70 and Tumor
➢ HSP70的高表达有利于肿瘤细胞存活，促进增 殖，肿瘤细胞即使在无应激条件下，也能独立 于细胞周期持续高表达诱导型HSP70，并出现 异常分布和定位。
➢ HSP70抑制肿瘤细胞的凋亡。
既抑制野生型p53蛋白的正常功能又阻止突 变型p53蛋白的降解；
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Hallmarks of Cancer
肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部
组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生 长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的 异常病变。
肿瘤有良恶性之分，恶性肿瘤 即被称之为癌症（cancer）。
死亡率极高，在我国癌症是仅 次于心血管疾病的第二位杀手。
肿瘤细胞具有其多种独特生物 学特征。
热休克蛋白与肿瘤的 关系研究进展
contents
热休克蛋白概述 HPS与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
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Definition of HSPs
热休克蛋白（HSPs）
heat shock proteins
HSPs 又 称 应 激 蛋 白 ， 是 机 体 细 胞 在 一 些 应激原（如高温、缺氧、重金属中毒、氧化应 激、感染、饥饿、创伤、代谢毒物等）的诱导 下，使HSP基因被激活，且高效表达的一组在 进化上高度保守的蛋白质。
双重调节作用“the molecule Proteus”
促进凋亡
抑制凋亡
➢ 增 强 caspase 活性
➢ 诱发凋亡级联 放大反应
➢ 引起凋亡发生
➢刺 激 结 合 Bax的复合体
➢ 抑制细胞色素 C释放
➢ 诱导抗凋亡
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HSP60 and Tumor
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促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡
HSP90（83～90kD）家族； HSP70（66～78kD）家族； HSP60家族； 小HSP家族（sHSP）； 大分子HSPs（100～110kD ） 。
此外，有研究表明，另有一种8kD的蛋白泛素 也表现出热休克蛋白的性质。
6
Biological functions of HSPs
热防御作用，能提高细胞的热耐受能力； 作为“分子伴侣”发挥“细胞管家”作用； 细胞保护，增强细胞对损害的耐受程度维
持其正常功能代谢； 协同免疫，参与抗原加工呈递、免疫细胞
激活、免疫球蛋白转配等； 调控细胞周期； 在炎症中保护细胞和组织免疫损伤作用； 调节细胞凋亡。
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contents
热休克蛋白概述 HSP与肿瘤的关系 肿瘤治疗中的应用 存在的问题及展望
30
HSP27 and Tumor
HSP27的结构特点： C 末端具有α-晶体结构域，氨基酸
残基磷酸化水平的改变可调控 HSP27的聚合 N 末端是与分子标记蛋融合以对 其进行观察并定位的结构基础 以寡聚体的形式存在，且具有不依 赖ATP的伴侣蛋白功能
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HSP27 and Tumor
HSP70必须与肿瘤相关抗 原肽结合才能诱导免疫， 单独的HSP70无此作用
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HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
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诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
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HSP60 and Tumor
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HSP60 and Tumor
1
促进肿瘤细胞存活、生长、增殖
2
HSP60双重调节肿瘤细胞的凋亡
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
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HSP60 and Tumor
Panel of representative pictures of the IHC results of HSPs.
成熟信号蛋白（p53、Src原癌基因蛋白）； 嵌合信号蛋白； 甾体激素受体； 细胞周期调节因子（CDK4、CDK6）； ·······
13
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HSP70 and Tumor
高度保守的N末端 ATP酶结构域
保守的疏水的肽结 合结构域（PBD）
多变的螺旋“帽” 结构域
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细胞作用； 激活补体系统直接导致对肿瘤细胞的溶细
胞效应； ·····
20
Avoiding immune destruction
21
22
Several conjectures
？
TIME SITE ROLE
在肿瘤发生发展的不 同阶段，HSP70表达 水平是有所差异的
HSP70是一定要表达于 凋亡细胞表面还是细胞 内部，或是都可以？
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Discovery of HSPs
Ritossa
25 ℃
32 ℃ 30 min
膨突puff
Ritossa 1962年 Tusseres 1974年
热休克反应 SDS-PAGE电泳 将其命名为 HSP
4
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Classification of HSPs
Morimoto（1990年）根据热休克蛋白的分子量 大小将其分为五个家族：
9
10
HSP90 and Tumor
蛋白结构图
11
HSP90 and Tumor
12
receptor proteins of HSБайду номын сангаас90
跨膜酪氨酸激酶（原癌基因HER-2/neu蛋白、 上皮生长因子受体、胰岛素样生长因子1受 体）；
亚稳信号蛋白（蛋白激酶B（Akt）、促分 裂原活化蛋白激酶（Raf-1）、核因子κB抑 制物激酶（IKK））；
3
提高肿瘤细胞的转移能力（整合素）
4
诱发机体T细胞抗瘤免疫
5
临床判断肿瘤分化度及预后标志
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HSP60 and Tumor
HSP60 uses both innate and adaptive immune pathways to enhance regulatory T cell (Treg) function