热休克蛋白与肿瘤
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热休克蛋白与肿瘤的关系
主讲人：XXX 时 间：2013年03月11日
热休克蛋白的发现
• 热休克蛋白(Heat Shock Protein，Hsp)是 1962年由遗传学家Ritossa在果蝇幼虫唾液腺 中发现的。将果蝇的培养湿度从25℃提高到 30℃，在其多线染色体上看到蓬松现象（或 称膨突puff），从此膨突部位分离到新的蛋 白质，即HSP。
HSP90与其他肿瘤相关分子
EGFR HER-2
HSP90
PTK6/Brk
BRAF
Raf
Cdk4
HSP70与其他肿瘤相关分子
△Np63α
参考文献
1、Heat shock proteins in the regulation of apoptosis:new strategies in tumor therapy A comprehensive review.2004. 2、Hsp70 Inhibits Heat-induced Apoptosis Upstream of Mitochondria by Preventing Bax Translocation.2005. 3、Cell Surface Cdc37 Participates in Extracellular HSP90 Mediated Cancer Cell Invasion.2012. 4、DNp63a Up-Regulates the Hsp70 Gene in Human Cancer.2005 5、The HSP70 and autophagy inhibitor pifithrin-m enhances the antitumor effects of TRAIL on human pancreatic cancer.2013. 6、Role of Hsp70 in Cancer Growth and Survival.2012. 7、Wild-type EGFR Is Stabilized by Direct Interaction with HSP90 in Cancer Cells and Tumors.2012. 8、Hsp90 rescues PTK6 from proteasomal degradation in breast cancer cells.2012 9、Hsp90 inhibition differentially destabilises MAP kinase and TGF-beta signalling components in cancer cells revealed by kinase-targeted Chemoproteomics.2012. 10、HSP-Molecular Chaperones in Cancer Biogenesis and Tumor Therapy: An Overview.2012. 11、Inhibition of HSP70: A challenging anti-cancer strategy.2012. 12、热休克蛋白在肿瘤治疗领域中的研究进展.2005. 13、热休克蛋白的研究进展.2008.
Hsp90的生物学特性
维持信号传导蛋白的正常功能：在细胞发生
应激反应时，和那些由于环境刺激而使自身构象 发生改变的蛋白相互作用，保证蛋白进行适当的 折叠并防止蛋白非特异性聚集。
调节作用：HSP在细胞突变过程中是一个重要的
缓冲因子。
HSP与HSF1 的关系
Hsp70
Hsp90
热休克因子(heat shock factors ,HSF) HSF1通过与Hsp基因的热激应答元件结合，促进Hsp的表达。
热休克蛋白
• 生物进化过程中高度保守；广泛存在于原核 及真核生物中的蛋白质。
• 定义：热休克蛋白是生物受到环境中物理、 化学、生物、精神等刺激时发生应激反应而 合成的蛋白质。
热休克蛋白的分类
• • • • • Hsp100家族(分子量约为100kDa) Hsp90家族(分子量约为83-90kDa) Hsp70家族(分子量约为66-78kDa) Hsp60家族(分子量约为60kDa) 小分子量Hsp家族(分子量约为12-43kDa)
HSP与肿瘤耐药性
• HSP的增加会使肿瘤细胞对抗肿瘤药的敏感性 降低,产生耐药性。HSP 70 表达水平的高低 与耐药性有很强的相关性。
HSP与肿瘤免疫
HSP 广泛参与机体的抗肿瘤免疫反应，与肿 瘤的预后相关。
HSP 与肿瘤预后之间的关系取决于HSP 抗凋 亡作用与抗肿瘤免疫作用两者力量的对比,若 抗凋亡作用占优势,则肿瘤预后不良;反之,预 后良好。
Hsp与凋亡
HSP70与凋亡
染色质固缩
AIF
AIF
AIF
Nucleus
DNA片段化
• HSP与p53的关系
P53 Nucleus P53
Hsp90与正常p53蛋白结合形成复合物，有利于促进正常p53 蛋白进入细胞核内,抑制 肿瘤的生长。另外，Hsp90 与突变p53蛋白结合，使其构象更加稳定而不受蛋白酶体 降解，从而在胞内大量积累。 癌细胞中Hsp70与核内正常p53蛋白结合，转运出核中，丧失控制细胞增殖的能力。 Hsp70也能与突变p53蛋白结合，形成稳定的复合物，导致突变p53积累。
谢谢
HSP与肿瘤的关系
• HSPs的异常表达与肿瘤的相互作用关系还不 算很清楚，作用机理也尚待研究。至今不清 楚是肿瘤的行为导致了HSPs的异常表达，还 是HSPs的异常表达导致了肿瘤的发生。
HSP的双向性作用
• 近来发现,HSP 的作用具有双相性：
• HSP 70 的急性高表达和持久性高表达其作用截然不同，急性高表达主 要起抗凋亡作用，有利于机体对抗有害刺激；而持久性高表达则发挥促 凋亡作用。 • HSP一方面是重要的抗凋亡蛋白，对细胞凋亡有显著地抑制作用。 在某ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ情况下HSP 70 ，HSP 90 还具有加速细胞凋亡的作用 ，尤 其在细胞毒性T淋巴细胞CTL 介导的肿瘤细胞中，HSP 70 发挥着重要的 促凋亡作用。
主讲人：XXX 时 间：2013年03月11日
热休克蛋白的发现
• 热休克蛋白(Heat Shock Protein，Hsp)是 1962年由遗传学家Ritossa在果蝇幼虫唾液腺 中发现的。将果蝇的培养湿度从25℃提高到 30℃，在其多线染色体上看到蓬松现象（或 称膨突puff），从此膨突部位分离到新的蛋 白质，即HSP。
HSP90与其他肿瘤相关分子
EGFR HER-2
HSP90
PTK6/Brk
BRAF
Raf
Cdk4
HSP70与其他肿瘤相关分子
△Np63α
参考文献
1、Heat shock proteins in the regulation of apoptosis:new strategies in tumor therapy A comprehensive review.2004. 2、Hsp70 Inhibits Heat-induced Apoptosis Upstream of Mitochondria by Preventing Bax Translocation.2005. 3、Cell Surface Cdc37 Participates in Extracellular HSP90 Mediated Cancer Cell Invasion.2012. 4、DNp63a Up-Regulates the Hsp70 Gene in Human Cancer.2005 5、The HSP70 and autophagy inhibitor pifithrin-m enhances the antitumor effects of TRAIL on human pancreatic cancer.2013. 6、Role of Hsp70 in Cancer Growth and Survival.2012. 7、Wild-type EGFR Is Stabilized by Direct Interaction with HSP90 in Cancer Cells and Tumors.2012. 8、Hsp90 rescues PTK6 from proteasomal degradation in breast cancer cells.2012 9、Hsp90 inhibition differentially destabilises MAP kinase and TGF-beta signalling components in cancer cells revealed by kinase-targeted Chemoproteomics.2012. 10、HSP-Molecular Chaperones in Cancer Biogenesis and Tumor Therapy: An Overview.2012. 11、Inhibition of HSP70: A challenging anti-cancer strategy.2012. 12、热休克蛋白在肿瘤治疗领域中的研究进展.2005. 13、热休克蛋白的研究进展.2008.
Hsp90的生物学特性
维持信号传导蛋白的正常功能：在细胞发生
应激反应时，和那些由于环境刺激而使自身构象 发生改变的蛋白相互作用，保证蛋白进行适当的 折叠并防止蛋白非特异性聚集。
调节作用：HSP在细胞突变过程中是一个重要的
缓冲因子。
HSP与HSF1 的关系
Hsp70
Hsp90
热休克因子(heat shock factors ,HSF) HSF1通过与Hsp基因的热激应答元件结合，促进Hsp的表达。
热休克蛋白
• 生物进化过程中高度保守；广泛存在于原核 及真核生物中的蛋白质。
• 定义：热休克蛋白是生物受到环境中物理、 化学、生物、精神等刺激时发生应激反应而 合成的蛋白质。
热休克蛋白的分类
• • • • • Hsp100家族(分子量约为100kDa) Hsp90家族(分子量约为83-90kDa) Hsp70家族(分子量约为66-78kDa) Hsp60家族(分子量约为60kDa) 小分子量Hsp家族(分子量约为12-43kDa)
HSP与肿瘤耐药性
• HSP的增加会使肿瘤细胞对抗肿瘤药的敏感性 降低,产生耐药性。HSP 70 表达水平的高低 与耐药性有很强的相关性。
HSP与肿瘤免疫
HSP 广泛参与机体的抗肿瘤免疫反应，与肿 瘤的预后相关。
HSP 与肿瘤预后之间的关系取决于HSP 抗凋 亡作用与抗肿瘤免疫作用两者力量的对比,若 抗凋亡作用占优势,则肿瘤预后不良;反之,预 后良好。
Hsp与凋亡
HSP70与凋亡
染色质固缩
AIF
AIF
AIF
Nucleus
DNA片段化
• HSP与p53的关系
P53 Nucleus P53
Hsp90与正常p53蛋白结合形成复合物，有利于促进正常p53 蛋白进入细胞核内,抑制 肿瘤的生长。另外，Hsp90 与突变p53蛋白结合，使其构象更加稳定而不受蛋白酶体 降解，从而在胞内大量积累。 癌细胞中Hsp70与核内正常p53蛋白结合，转运出核中，丧失控制细胞增殖的能力。 Hsp70也能与突变p53蛋白结合，形成稳定的复合物，导致突变p53积累。
谢谢
HSP与肿瘤的关系
• HSPs的异常表达与肿瘤的相互作用关系还不 算很清楚，作用机理也尚待研究。至今不清 楚是肿瘤的行为导致了HSPs的异常表达，还 是HSPs的异常表达导致了肿瘤的发生。
HSP的双向性作用
• 近来发现,HSP 的作用具有双相性：
• HSP 70 的急性高表达和持久性高表达其作用截然不同，急性高表达主 要起抗凋亡作用，有利于机体对抗有害刺激；而持久性高表达则发挥促 凋亡作用。 • HSP一方面是重要的抗凋亡蛋白，对细胞凋亡有显著地抑制作用。 在某ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ情况下HSP 70 ，HSP 90 还具有加速细胞凋亡的作用 ，尤 其在细胞毒性T淋巴细胞CTL 介导的肿瘤细胞中，HSP 70 发挥着重要的 促凋亡作用。