蛋白质组学在癌症早期检测中的应用

蛋白质组学在癌症早期检测中的应用

摘要

以实现个性化的医疗和改善公众健康的战略，包括个人疾病风险的评估、早期检测和分子分类在最适当的治疗在疾病发展的早期阶段设立知情选择而造成的疾病的个人风险的评价。未满足的需要，在这一领域的蛋白质组学非常适合作出重大贡献是基于验血及早发现癌症的发展。上皮性癌的蛋白质组学研究，包括两次诊断和标本病特别适合用于早期检测标志物识别的症状出现前采集的标本收集分析说明了这一点。这一总体努力受益于从主题组群的等离子体和肿瘤发生发展的早期阶段取样的工程的小鼠模型的可用性。结果从血浆肿瘤组织及癌组织细胞蛋白质组学与基因组数据集成允许签名澄清蚀变的信号传导通路的血浆中。发现和进一步发展的早期检测标记利用深入定量蛋白质组学方法和数据挖掘技术的生物信息学资源的可用性。

介绍

而基于的血液癌症测试的概念很简单，具有挑战性的发展这样的测试，到了很少的与癌症相关的生物标志物检测过FDA 批准近几年。早期癌症检测生物标志板的发展是特别具有挑战性鉴于敏感性和特异性测试一次，当肿瘤处于早期发展的需要。很难确定合适性能的早期检测的标记所示从卵巢癌蛋白标记验证研究最近的调查结果。1-3在数以百计的出版物中的许多研究报告表明承诺为卵巢癌的早期检测的蛋白质生物标志物候选人的鉴定。为了进一步评估候选指标的性能，验证最近的一项研究包括被选定为在卵巢癌诊断前血清标本和控件从前列腺癌、肺癌、大肠癌和卵巢癌（PLCO）筛查试验测定的28 卵巢癌蛋白候选人。没有一个单独的标记展示性能特性相匹配的CA 125 当前最佳标记为卵巢癌。甚至当生物标志物均并入板预定义的模型的基础，并没有得到改善性能与CA 125 单独相比。蛋白质生物标志物候选人与CA 125 的另一项研究，感染的敏感性为84%，特异性为98%观察分析了第一阶段手术相对于控件的明显优于CA 125 独自一人，当时病的患者血清中导致预诊断血清PLCO 审判中的验证研究。也是从这项研究结果表明小组并不增加CA125 单独的性能。4在这些验证研究中观察到的负面结果突出的挑战参与发展生物标志物与足够的性能的，适合早期癌症检测。它们产生的生物标记物的消极观5因此有必要重新评估战略，以发现和开发肿瘤生物标记物。这种重新评估是不仅与蛋白质生物标志物，但也更多有关宽到各种类型的标记。

在这里，我们目前发现的蛋白质生物标志物的战略，并强调需要严谨的实验设计、分析和需要将技术应用必备的灵敏度和定量的准确性，从而确定和量化信号的癌症出现在早期阶段的低丰度蛋白质生物检材的选择至关重要。我们向报告发现从这些策略的应用固体肿瘤，特别是肺癌。

对血液的需求基于测试，以检测癌症

血液中数千个蛋白有潜力使个人的健康状况了解丰富的内容提供了一个理想的舱室，开展癌症的无创性诊断。目前在临床使用中的蛋白标记物，包括卵巢癌、胰腺癌、CA19-9 的CA125 CEA 结肠癌和前列腺癌的PSA 有有限的实用程序，用于癌症检测。6其他常见的癌症尤其是乳腺癌和肺癌建立缺血与证明的临床效用，在筛选设置基于生物标志物。成像方式有实用程序，用于早期发现癌症。但是他们有相当的局限性。在结直肠癌（CRC），虽然现有的筛查方法对与这种疾病的死亡率有影响的情况下7据估计~ 60%的在美国的50 岁以上的受试者不筛选出在建议的间隔时间。8-9甚至当主体由他们的结肠镜检查的医生转介的还有的遵守率只有~ 50%。10肺癌，成像检查，以检测肺癌最近完成的NCI 发起全国肺癌筛查所示，表明承诺。11然而，薄片由多探测器行扫描仪已导致大量的转出的肺部小结节检测不能非恶性。检测一个单一的CT 非钙化结节的频率，从筛选人口肺癌组织中5-60%。12-13鉴于与肺癌CT 筛查的假阳性结果的高概率，还有其他的方式来补充成像的大量需要。血液的基

础上的生物标记物提供筛选以及疾病分类和监测癌症的进展与回归简单非侵入性检查。

癌症蛋白质生物标志物发现的创新方法

紧张的努力正在进行中，识别常见的癌症，使用各种各样的策略(循环蛋白标记).14这一努力产生大量的候选蛋白标记物与潜在的诊断实用程序，用于多种癌症为例肺癌患者。15-16在最近一项研究循环47 生物标志物的水平被评估病人90 非小细胞肺癌和43 高危控件使用免疫组成的反对。17多元统计方法然后确定了六个生物标志物（肿瘤坏死因子-α、CYFRA21-1、白细胞介素-1ra、基质金属蛋白酶-2、单核细胞趋化蛋白-1 和sE-选择素）作为最有效的诊断早期非小细胞肺癌的一个小组。这些标记将被视为一个小组对第二个病人队列中的有正确分类的75 88 例患者，进行测试，指向新标记了实用程序，用于早期检测小组的发展作出贡献的潜力。虽然目前大量的候选标记的报告可能有实用程序，用于癌症早期检测的文献中，关键的验证实用程序基于前瞻性队列研究一直要么缺乏或很大程度上一直为负，提出了一种治疗卵巢癌。

表1

对比研究了基于预先选定候选人的癌症标记物发现一个小数目，蛋白质组学在生物检材中允许不偏不倚的全面搜寻生物标志物。鉴定蛋白质，在特定的电喷雾电离质谱法的发展14加上各种预分馏和分离方案和蛋白质标记，使得越来越多的蛋白质从细胞、组织和生物体液(定量分析).其结果是，几乎所有表达基因在肿瘤细胞群体中的蛋白产物鉴定已成为可以实现。同样，几乎详尽鉴定蛋白质的特定单元格车厢相关，如蛋白在细胞表面表达或分泌或否则释放到细胞外空间，以及与特定翻译后修饰，蛋白质是目前可行的。18-21此外对于血浆和其他生物的体液，质谱拥有足够先进允许跨的蛋白质丰度不低于七日志分析的定量蛋白质组学。22在质谱蛋白质组学的研究领域中的发展的同时，斑点亲和捕捉剂芯片基于策略提供了一种补充做法来审问蛋白质组。23这些技术被应用到组织、生物体液和细胞群体，以确定潜在的癌症标记物。

图1

利用液相色谱-质谱法从一例癌症防治等离子体对蛋白的深入定量分析

说明用于生物标志物发现的标本类型的多样性，是基于比较蛋白质组学分析肺静脉污水排水肿瘤血管床和系统性动脉血获得从同一个主题的肺癌癌生物标志物发现策略。这一概念是污水血中含有较高浓度的潜在生物标记物相比更远端血。候选人生物标志物（NAP 2 / CXCL7) 被认定有可能用于检测肺癌上升到30 个月前临床诊断实用程序。24翻译后修饰，尤其是糖基化是肿瘤生物标记物的重要来源。25糖组学研究正在发展和战略，以识别与癌症相关的糖化蛋白有涉及质谱和芯片基于方法和集成蛋白质组学研究策略。26凝集抗体夹心阵列方法被用于描述特定粘蛋白和胰腺癌患者和对照组血清癌胚抗原相关