高强度水凝胶在医学上的应用

环境敏感型水凝胶在药物控释方面的应用

摘要：综述了水凝胶特性，并且综述了温敏性、pH 敏感性、磁响应性纤维素水凝胶在药物控释领域的应用，在此基础上展望了水凝胶的研究方向。

关键词：环境敏感水凝胶药物控释

在医学方面，聚合物水凝胶制造成微胶囊作为药物的载体，可以定向的把药物送至患病处可控的缓释，从而提高药物使用效率。对于环境敏感的高分子水凝胶材料在诸多方面有着重要的作用，例如细胞分离、固定化酶、缓控药物及靶向药物等领域的应用研究日益活跃，并且显示出非常好的应用和市场前景。环境敏感性高分子水凝胶材料的重要之处是在于其用于酶等具有生物活性分子进行固定化后，可通过控制条件而实现均相进行反应和异相分离的有效统一，而在药物控制释放领域的研究时则又可以跟不同的场合环境条件进行变化，这将使其在生物活性分子及生物医用高分子方面的研究中具有非常重要的意义。

1 水凝胶简介

水凝胶是由高分子聚合物通过非共价键的物理结合或共价交联链结合而交联成的网络，具有大量的亲水性基团，因而对水具有很高的亲和力。能作为出色的药物运载工具是因为其本身的优异性：

①三维网状结构，合物链之间形成的物理或化学键使得水凝胶不易溶解；

②生物相容性好。完全舒展的水凝胶具有某些和活组织相似的物理性状，如柔软、

富有弹性、低的生物流体界面张力，使其植入后对周围组织不那么敏感，并且表

面和体液之间的低界面张力减少了蛋白质吸附和细胞黏附，降低了负面免疫反应

的可能性[1]；

③具有水溶胀性，溶胀的过程即药物释放过程，这能够增强药物的停留时间和组织

渗透性；

④由于水凝胶的生理化学性类似于原生细胞外基质，可作为组织再生以及药物载荷

的辅助材料。

2 药物释放的触发

相对来说，化学和生物学刺激更能精细地和有选择性地控制药物释放。因此，在水凝胶制备中利用不同的物理和化学策略，无疑是开发更好的药物运载系统所必须考虑的。目前，药物释放触发方式主要有以下几种：

2.1 pH值响应释放由于极端的pH值变化环境，使口服给药释放效率过低。

这种环境下最好的药物控释方式是由pH值来触发。中性或阴离子聚合物对酸环境下pH 变化不太敏感，而带正电荷的壳聚糖在酸环境下可以感应pH值的变化。如戊二醛可使N （2•羧基苯甲烷）和壳聚糖交联得到pH值敏感的水凝胶，用于药物运载。

2. 2 电场敏感释放电敏释放是一种外部触发药物释放的方式。在电场作用下，壳聚糖水凝胶形状发生变化（收缩、膨胀、弯曲）使所载得到释放。这样就可以通过电信号的开或关来控制药物释放。虽然电敏壳聚糖水凝胶可通过调节电场达到药物控释效果，但在生理条件下达到有效的释放率还有待研究。

2. 3 酶响应释放控制药物释放最好的方式应该是通过身体不同组织部位的酶来调节。壳聚糖水凝胶已被用于结肠内特定药物释放（如胰岛素），其受局部组织活性酶的调控。例如运载胰岛素的壳聚糖胶囊，在大鼠的实验研究上发现，利用结肠内特异的胰岛素运载方式，口服后在胃和小肠内很稳定。

3 在药物控释方面的应用环境敏感型水凝胶具有传递药物分子的孔道，对生理环境敏感，特别适合作为水溶性药物和易被胃肠酶分解的蛋白类药物的载体。环境敏感型水凝胶对外界因素的变化，如温度、pH 值等的变化能够产生响应，通过感应环境因素的变化

改变其溶胀一收缩状态，从而控制药物的释放。利用环境敏感型水凝胶控制药物的释放，不仅可以改变传统给药方式（如片剂、针剂、胶囊等）给药后血药浓度波动大的缺点，减少患者的痛苦；而且可以实现对病灶部位的温度、化学环境等异常变动的自动感知，自动释放所需量的药物，当身体正常时，药物控释系统恢复原来状态，重新抑制药物释放[2] 。

3. 1 温敏性水凝胶对于药物的释放体系，温度是使用最广泛的引发信号。温敏性水

凝胶是可以

感应环境温度变化的一类水凝胶，通过改变溶胀一收缩状态来控制药物的释放。

钱勇[3]等人进行了高分子水凝胶聚N —异丙基丙烯酰胺（PNIPAM微球对药物吡

啶硫酮钠的控释实验，释放量所占百分数与时间关系如下图:

图1微球在不同温度下对 ZNP 的释放曲线（AAC % =6. 35%, pH=5）

当人体遭受病菌、病原体的攻击时，人体的真实温度会在生理温度

（37C ）

的

上下变化，这个变化对于温敏性药物释放系统是一个有益的信号。有效的温度变 化可引起温敏性水凝胶的溶胀、玻璃化转变和晶型的融化等。在药物的释放体系 研究方面，温敏性水凝胶的研究非常普遍。

温度变化可以是机体自身生理状态变化而产生， 也可以是人为采取的措施使 局部温

度发生变化。通常将其分为负热敏性水凝胶、正热敏性水凝胶、热可逆水 凝胶3类。

3. 1. 1负热敏性水凝胶

负热敏性水凝胶具有低临界相转变温度 （LCST ）将药物包埋于溶胀的负热敏 性水

凝胶中，当环境温度低于 LCST 时，由于凝胶内部饱和药物和环境介质之间 的渗透压

差，药物能够释放出来，水凝胶处于“开”的状态；当环境温度升至 LCST 值以上时，水凝胶的表面会收缩形成一致密的皮层，阻止水凝胶内部的水 分和药物向外释放，即水凝胶处于“关”的状态。这就是药物释放的“开关”控 制模式。Xu 等合成了一种新型的温敏性水凝胶，其 LCST 低于人体正常温度。 以异硫氰酸荧光素标记的葡聚糖和牛的血清蛋白作为大分子模型药物研究了其 释放动力学，发现该凝胶实现了对大分子药物的连续释放。

3. 1. 2正热敏性水凝胶

7643°0 4 6 TiTne/b

正热敏性水凝胶具有上临界相转变温度（UCST，）与负热敏性水凝胶释放机理相反，即环境温度低于UCST寸，水凝胶收缩；高于USCT寸，水凝胶溶胀。美国专利巾收录了一种温敏性的药物释放体系，它以温敏性的纤维素水凝胶为药物载体，包埋一种液态的生物活性物质在人体的确定位置释放。在某一温度下，水凝胶处于收缩状态，随着温度的升高，驱动着活性物质的释放。如果人体温度升高，负载的液体物质将在短时间连续释放。

3．1．3 热可逆水凝胶

热可逆水凝胶是在环境温度下以高分子溶液为流体，在人体温度下转变为凝胶态的一类凝胶。由于“甲基纤维素一聚乙二醇一柠檬酸”三组分体系在35C 附近具有反向温敏特性，能形成原位凝胶，林莹等考察了上述基于甲基纤维素的三组分体系的凝固动力学特性，并以抗癌药物5 一氟尿嘧啶（5 一FU）（乍为模型药物研究了其释药特性，发现该凝胶体系对5一FU有一定的控缓释作用，且该体系在室温为流体状态、体温（37 E）时为半固体凝胶。因此，该水凝胶可用于注射式植入型药物释放系统中。

3. 2 pH敏感性水凝胶

pH 敏感性水凝胶主要是根据人体不同部位的pH 差异实现药物的靶向释放。pH 敏感性水凝胶是其溶胀或去溶胀随pH 变化的一类水凝胶。其分子骨架中通常含有可离子化的基团，如酸性的磺酸、羧酸基团，碱性的伯胺、仲胺、季胺等。由于其酸碱性基团随着溶液pH 值的变化而导致不同的离子化程度，从而引起不连续的溶胀体积变化，使水凝胶对pH显示出敏感性。由于离子化程度不同，水凝胶的pH 响应范围也会不同[4 。

选用酮洛芬为模型药物对聚天冬氨酸（Polyaspartic acid PASP水凝胶进行体

外释药实验[4]，药物释放度与时间关系如下图所示：