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Don S. Dizon et al. JCO doi:10.1200/JCO.2015.65.8427
6
FDA于2011年3月批准上市，用于治疗晚 期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射
7
在转移性黑色素瘤中第一次发现可改善总生存的药物
Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23
8
FDA分别于2014年、2015批准上市，用于治 疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤
PD1/PDL1 单抗比 CTLA4 单抗有更强的抗肿瘤作用。初步临 床试验研究表明，接受免疫检验点单抗nivolumab 治疗后，有 62% 的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活
9
10
11
2
2013 Science 十大突破之首
It was the first time any treatment had extended life in advanced melanoma in a randomized trial
针对免疫检验点的抗体 (PD-1, PD-L1, CTLA-4)；
pembrolizumab
1. Almost every tumor (12/13) exhibiting high mutation burden demonstrated durable clinical benefit, following anti-PD-1 therapy
2. Conversely, only two out of eighteen tumors with a low clonal neoantigen burden benefited from it
neoantigen and clonality analysis
13
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
Homogeneous (ITH≤1%)
High
Longer overall survival in LUAD
15
CAR-T细胞，即嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰的T细胞 16
CTL019和JCAR015分别于2014年7月和11月获得FDA突破性疗法认定 CTL019：针对ALL，接受CTL019治疗的86%的儿童和100%的成年患者
痊愈；针对CLL，47%的患者对治疗响应，22%的患者达到痊愈 JCAR015：在27名患有rALL的成年患者中24位得到了缓解，缓解率高达
表达嵌合抗原受体的自体 T细 胞疗法 (CAR-T therapy)
3
Hoos Axel. Nat Rev Drug Discov. 2016 Mar
4
肿瘤免疫循环
5
T 细胞激活需要两个信号：一是 MHC-多肽信号；二是共刺激分子信号，有正向共刺 激因子 CD27、 CD28 和 CD137通路 ，还有负向共刺激因子，主要有CTLA4 通路 和 PD1/PDL1 通路。抑制性通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共 刺激因子激动剂，或结合负向共刺激因子抑制剂都可以提高对肿瘤的免疫杀伤作用
1
肿瘤免疫学
(tumor Immunology)
研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发 展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免 疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治
手术对蔓延到邻近组织或远端转移效果有限；化、放 疗对体内其他正常组织的损害
免疫治疗：常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免 疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果； 特异，安全，有效
(no statistically significant association in LUSC)
immune-regulatory genes
HLA class I, β2M were expressed at a significantly higher level in LUAD which may favor effective immune surveillance
89%
治疗程序的复杂程度远高于生物大分子药物。整个疗程在美国大约需要 50万美元
成功仅限于治疗血液肿瘤。固体肿瘤对CAR-T细胞疗法的应答率要低得 多，且主要局限于表达 CD19 抗原的肿瘤，病例数与免疫检来自点抗体相 比要少很多17
恶性肿瘤的靶向治疗
针对已经明确的致癌位点设计小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质 特异性干预肿瘤细胞生物学行为的信号通路,从而抑制肿瘤发展。可以针 对肿瘤细胞或者肿瘤血管
治疗后3周
治疗后6周
49岁女性罹患黑素瘤仅1次治疗
Chapman PB. Rapid eradication of a bulky melanoma mass with one dose of immunotherapy. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2073-4
14
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
Homogeneous (ITH≤1%)
High
Heterogeneous (ITH>1%)
low
1. PD-L1, IL-6 2. antigen presentation (TAP-1,TAP-2, STAT-1) 3. T cell migration (CXCL-10, CXCL-9) 4. effector T cell function (IFN-γ, granzymes B, H and A)
12
Tumors grow
Mutations create neoantigens
impact anti-tumor immunity
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
multi-region sequence analysis
6
FDA于2011年3月批准上市，用于治疗晚 期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射
7
在转移性黑色素瘤中第一次发现可改善总生存的药物
Hodi FS. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23
8
FDA分别于2014年、2015批准上市，用于治 疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤
PD1/PDL1 单抗比 CTLA4 单抗有更强的抗肿瘤作用。初步临 床试验研究表明，接受免疫检验点单抗nivolumab 治疗后，有 62% 的患者在 1 年后仍存活，43%的患者在 2 年后仍存活
9
10
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2013 Science 十大突破之首
It was the first time any treatment had extended life in advanced melanoma in a randomized trial
针对免疫检验点的抗体 (PD-1, PD-L1, CTLA-4)；
pembrolizumab
1. Almost every tumor (12/13) exhibiting high mutation burden demonstrated durable clinical benefit, following anti-PD-1 therapy
2. Conversely, only two out of eighteen tumors with a low clonal neoantigen burden benefited from it
neoantigen and clonality analysis
13
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
Homogeneous (ITH≤1%)
High
Longer overall survival in LUAD
15
CAR-T细胞，即嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰的T细胞 16
CTL019和JCAR015分别于2014年7月和11月获得FDA突破性疗法认定 CTL019：针对ALL，接受CTL019治疗的86%的儿童和100%的成年患者
痊愈；针对CLL，47%的患者对治疗响应，22%的患者达到痊愈 JCAR015：在27名患有rALL的成年患者中24位得到了缓解，缓解率高达
表达嵌合抗原受体的自体 T细 胞疗法 (CAR-T therapy)
3
Hoos Axel. Nat Rev Drug Discov. 2016 Mar
4
肿瘤免疫循环
5
T 细胞激活需要两个信号：一是 MHC-多肽信号；二是共刺激分子信号，有正向共刺 激因子 CD27、 CD28 和 CD137通路 ，还有负向共刺激因子，主要有CTLA4 通路 和 PD1/PDL1 通路。抑制性通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共 刺激因子激动剂，或结合负向共刺激因子抑制剂都可以提高对肿瘤的免疫杀伤作用
1
肿瘤免疫学
(tumor Immunology)
研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发 展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免 疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治
手术对蔓延到邻近组织或远端转移效果有限；化、放 疗对体内其他正常组织的损害
免疫治疗：常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免 疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果； 特异，安全，有效
(no statistically significant association in LUSC)
immune-regulatory genes
HLA class I, β2M were expressed at a significantly higher level in LUAD which may favor effective immune surveillance
89%
治疗程序的复杂程度远高于生物大分子药物。整个疗程在美国大约需要 50万美元
成功仅限于治疗血液肿瘤。固体肿瘤对CAR-T细胞疗法的应答率要低得 多，且主要局限于表达 CD19 抗原的肿瘤，病例数与免疫检来自点抗体相 比要少很多17
恶性肿瘤的靶向治疗
针对已经明确的致癌位点设计小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质 特异性干预肿瘤细胞生物学行为的信号通路,从而抑制肿瘤发展。可以针 对肿瘤细胞或者肿瘤血管
治疗后3周
治疗后6周
49岁女性罹患黑素瘤仅1次治疗
Chapman PB. Rapid eradication of a bulky melanoma mass with one dose of immunotherapy. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2073-4
14
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
Homogeneous (ITH≤1%)
High
Heterogeneous (ITH>1%)
low
1. PD-L1, IL-6 2. antigen presentation (TAP-1,TAP-2, STAT-1) 3. T cell migration (CXCL-10, CXCL-9) 4. effector T cell function (IFN-γ, granzymes B, H and A)
12
Tumors grow
Mutations create neoantigens
impact anti-tumor immunity
neoantigen intra-tumor heterogeneity (ITH)
neoantigen burden
multi-region sequence analysis