维拉帕米硝苯地平

0
Ca2+
-50
K+
No inward-rectifier K+ channels
If
第二节 作用于心血管系统 离子通道的药物
一、钙通道阻滞药
（Calcium Channel Blocker，CCB）
细胞内 Ca2+浓度 的调节
Ca++ Na+
Ca++
VOC
ROC
SR
Na+ Ca++ 线粒体
Ca++
Iks（slowly activating component) 参与复极2相
Ikr（rapidly activating component) 参与复极3相
Ikur(ultrarapidly avtivating component) 参与心房复极
心室肌细胞AP的形成
1 ITo 2 ICa ICl IKur
外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气 管哮喘、偏头痛等。
钙通道阻滞药
29 作用于心血管系统离子通道的药物
第一节 心血管系统离子通道
通道：一种跨膜蛋白 允许K+、Na+、Ca2+通过 特性：通透性；选择性；门控性 类型：电压门控性；
配体门控性； 机械门控性； 漏通道.
离子通道一般结构
一、电压门控钠、钙、钾通道
（一）钠通道 存在心房肌、心室肌、希浦系统
产生INa,-70mv激活,产生动作电位 （二）钙通道
成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜
（五）对肾功能的影响
排钠利尿
三、临床应用
钙通道阻滞药
1.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。
①变异型:休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平最佳
②稳定型:劳累时发作，血液供不应求。dil及 ver →↓频率、肌力→心率、收缩力↓→耗氧 量↓,舒张血管→冠脉流量↑
③不稳定型:较严重，昼夜发作， dil及ver较好， nif（单用使心肌缺血↑）宜与β受体阻断剂 合用．
2.高血压 轻、中、重度及高血压危象。
钙通道阻滞药
临床应用
３.心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上 性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常 有良好作用。Nif可致反射性心率↑，故不用。
４. 脑血管疾病
尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑 血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血 管痉挛。
５. 其它
细胞膜外侧
Ａ
Ｉ
细胞膜内侧 静息态（关） (复活)
去极化
Ca2+
复极化 Nif
Ver 激活态（开）
(失活）
失活态（关）
电压依赖性钙通道的三种功能状态
钙通道阻滞药
【药理作用与机制】 (一) 对心脏的作用 1.负性肌力作用：Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱耦联”心
肌收缩力↓,血管扩张耗氧量↓。（整体与离体区别？） 扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平）
地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等
米贝地尔 (mibefradil), （二）非选择性钙钙通道阻滞药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等
钙通道阻滞药
按药物发展过程及特点分类 第一代:维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 第二代:血管选择性:非洛地平,尼莫地平 第三代:血管选择性强,半衰期长，作用久: 普拉地平,氨氯地平
Ca++
Ca++
Ca++
Ca2+ 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳 定中，起极为重要的作用。
三、钙通道阻滞药的分类
1987年WHO分类
根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙通道阻滞药 1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯
维拉帕米（4）＞ 地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1）
2.负性频率和负性传导作用：
Ca2+内流↓4相自发除极速率↓窦房结自律↓ 0相除极↓房室结传导速度↓心率↓
维拉帕米，地尔硫卓（5）＞ 硝苯地平（0～1）
心肌的兴奋收缩耦联
（二）对平滑肌的作用：
钙通道阻滞药
1. 松弛血管平滑肌：
特点： 扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓; 对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感；
6种亚型：L、 N、 T、 P、 Q、 R 型。心血管系 统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响心脏 兴奋收缩耦联及血管收缩 的关键环节，又称DHPs敏 感的钙通道.
（三）钾通道 多样性 1.Ito（transient outward K channel) 包含Ito1（非钙依赖） 和Ito2（钙依赖）,参与复极1相，阻断剂:4-AP 2.Ik (delayed rectifier K channel)
Na+ current ( INa)
K+
（四）起搏通道（If）允许Na+、k+通透,存在 于自律细胞
二、配体门控离子通道
(一)内向整流钾通道（inward rectifier K channel, Ik1） (二)乙酰胆碱激活的钾通道（Ik（Ach)） (三) ATP敏感钾通道(Ik(ATP))
SA node (mV)
INa Slow inward Ca++ current
IKr
0Baidu Nhomakorabea
ICa
Outward Cl-
current
ICl
3
IKs
Membrane Na+ /K+ ATPase
Outward K+ currents
(ITo; IKur; IKr; IKs; IK1)
IK1
Na+
IK1 4
Rapid inward
硝苯地平（5）＞ 维拉帕米（4）＞地尔硫卓（3）
2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。
三种钙通道阻滞药心血管效应比较表
效应
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
负性肌力作用
1
4
2
负性频率作用
1
5
5
负性传导作用
0
5
4
舒张血管作用
5
4
3
0--5 指作用强度由弱到强的程度
钙通道阻滞药
(三)抗动脉粥样硬化作用
①↓钙超载所致动脉壁损伤； ②↓平滑肌增殖和A基质蛋白合成，↑血管壁顺 应性 ③↓脂质过氧化，保护内皮细胞； ④ nif使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活 性↑→↑A壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓。
钙通道阻滞药
(四) 改善组织血流的作用
1.↑红细胞的变形能力，↓血液粘滞度 2.抑制血小板聚集
抑制血小板激活过程 血小板Ca2+内流↓↓血小板聚集与活性产物合