抗纤维化药物研究进展

肝纤维化是指各种慢性肝病向肝硬化发展过程中必经的病理过程。过去普遍认为肝纤维化一旦形成，无法逆转，近20年来，肝纤维化的研究取得了很大地进展，在概念上、病理形成机制上、诊断及治疗等方面都有了明确的认识和显着的进展，尤其在治疗上证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，并肯定中西医结合具有较好的综合疗效

[摘要] 细胞外基质的过度沉积是纤维化产生的直接原因，目前抗纤维化药物主要是在分子水平上对细胞内的信号通路进行抑制，以减少某些基因的表达，从而抑制基质的生成。本文从纤维化产生的分子机制入手，介绍了参与信号传导的环节，并对一些目前在临床上使用的药物进行简介，其中小分子抑制剂可能会成为未来抗纤维化药物研究的重点方向。

[关键词] 纤维化，中药，小分子药物，细胞基质

肝纤维化是肝硬化和肝癌的早期阶段，是肝脏本身慢性损伤向严重损伤的必然阶段。在这个过程中，细胞的各种因子，酶，发生了重大变化，细胞内环境的改变，成为纤维化的先决条件。在中国，乙肝患者以及病毒携带者比例非常之高，乙肝、丙肝以及酒精，是导致肝纤维化的三大原因。到目前为止，临床上还没有作用机制明确的药物来治疗这种疾病。经过多年来大量的研究，目前已经发现抗体、小分子抑制剂以及中药可以用于治疗纤维化疾病，其中尤以小分子药物的发展最为迅速。

病毒感染、酒精以及其它的慢性损伤，是导致纤维化产生的重要原因[1]，在受损伤的部位，大量的巨噬细胞以及单核细胞被激活，特别是一些重要的细胞因子(比如TGF-beta)过量表达，TGF-beta可以作用于细胞膜上特定的受体，通过逐级磷酸化的过程，活化Smad 信号通路，磷酸化的Smad复合物进入细胞核，启动特定基因的表达，从而促进成纤维细胞向积成纤维母细胞活化(例如:肝纤维化中星状细胞活化)，后者可以分泌大量的细胞外基质，比如胶原、蛋白聚糖等。这些细胞外基质的大量沉积，就会在组织中形成纤维斑，进而器官产生纤维化。

因而，肝纤维化的治疗可以从以下几个方面入手[2]，(1)抑制肝脏的炎症反应，比如使用激素，阻断细胞因子的表达；(2)通过调节TGF-beta信号通路，抑制某些基因的表达，抑制肝星状细胞的活化，从而抑制最终胶原的合成；(3)提高金属蛋白酶的表达，促进已沉积的基质的降解；(4)戒酒或者减轻病毒感染，减少对肝细胞的损伤。

目前，广泛应用于临床的药物包括干扰素(降低胶原纤维累积)、秋水仙素(抑制胶原分泌)、磷酯酰胆碱(减少脂质氧化)、维生素E(降低胶原mRNA水平的表达)、维拉帕米(保

护肝小叶组织)和糖皮质激素(抑制胶原分泌)。研究比较热门的当属TGF-beta信号通路抑制剂[3]，包括了大分子药物以及小分子抑制剂，比如GW6604，它们通过抑制TGF-beta 信号通路的传导，阻碍肝星状细胞的活化，进而减少细胞外基质的聚集，起到抗纤维化的作用。李春明等[4]曾研究了联合使用抗病毒药物拉米夫定和血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利联合用药治疗乙肝患者肝纤维化。其结果显示，联合用药组、拉米夫定组和卡托普利组治疗后肝纤维化血清标志物水平与治疗前有不同程度的降低，说明拉米夫定和卡托普利治疗慢性乙型肝炎均有抗纤维化的作用，联合用药效果更加。

中医药是中华民族的瑰宝，已经有了大量的报道关于用中药来治疗纤维化[5-7]。孙克伟等曾验证了大黄蔗虫丸在大鼠肝纤维化模型中的疗效，结果显示，胶原蛋白含量明显减少，已经形成的纤维斑降解明显。由丹参、三棱、莪术等五味中药联合应用，可以减少细胞外基质，比如胶原的合成，促进已分泌胶原的分解，可以从多个方面阻止肝硬化的发生。王宝恩等也证明了其中药复方丹参861冲剂可以治疗乙型肝炎纤维化、具有明显的阻断以及逆转作用，其可能的机理是通过抑制肝细胞的活化以及提高胶原蛋白酶的活性，以减少纤维蛋白的形成。

综上所述，中药治疗肝纤维化已经取得了可喜的成绩，中药有利于改善纤维化产生的多个环节的病变，特别是一些气管保护作用，中药的效果明显。但中药的作用机制尚不明确，特别是靶点的选择很模糊，还需要大量的研究来证明其有效成分以及作用靶点。与之相比，分子水平治疗引人注目，特别是针对TGF-beta信号通路的调节，可能是未来几年内抗纤维化药物研究的热点。

参考文献

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[4] Anne-Charlotte de Gouville,Valerie Boullay,Gael Krysa,Julia Pilot. Inhibition of TGF-beta signaling by an ALK5 inhibitor protects rats from dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis.British journal of pharmacology[J]. Br J Pharmacol,2005,16(2):IF166.

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