血液科唑类药物暴露后的治疗策略

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阻止DNA和蛋白质的合成
实用抗感染治疗学
唑类药物共同的耐药机制
• 血药浓度下降 • 靶酶改变 • 靶酶上调 • 旁路途经的发展
唑类药物的主要耐药机制相同， 决定了该类药物交叉耐药比例高
Kanafani ZA.Clin Infect Dis.2008;46:120-128.
氟康唑与伏立康唑的高MIC值均与 唑类共同耐药机制密切相关
A. terreus
A. niger
4. Morgan J, et al. Incidence of Invasive Aspergillosis following hematopoietic stem cell and solid organ transplantation: interim results of a prospective multicenter surveillance program. Med Mycol. 2005;43(suppl 1):S49-S58.
Panackal AA.J Clin Microbiol. 2006 May;44(5):1740-3.
伏立康唑与氟康唑念珠菌MIC值密切相关
Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States. Ostrosky-Zeichner L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3129-3154.
唑类药物交叉耐药比例高
全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007) 14
CAESAR-chemotherapy
90% 80%
起始治疗
84.3%
70%
60% 50% 40%
30%
20% 10% 0% Target therapy Pre-emptive Empiric 7.1% 8.6%
80%以上采取经验治疗的策略
CAESAR研究化疗组： 初始抗真菌药物以三唑类药物为主
念珠菌感染的高危因素2
仅供医学药学专业人士阅读
念珠菌属和曲霉菌属是血液科患者 侵袭性真菌感染的主要病原体
2004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布 4
分布(%) 菌属 普通病房 (n=3,640) 血液 恶性肿瘤 (n=1,010) 造血干细胞 移植 (n=377) HIV (n=263) 新生儿 监护病房 (n=54) 实体 器官移植 (n=886) 实体肿瘤 (n=863) 外科 (非移植) (n=1,906) 合计 (n=6031)
曲霉感染的高危因素1
曲霉/念珠菌感染的高危因素1,2
糖尿病
外科手术 多部位念珠菌定植 广谱抗生素的使用
1. Meersseman W, et al. Clin Infect Dis.2007;45(2):205-16 2. Ostrosky-Zeichner L, et al. Crit Care Med. 2006;34(3):857-63.

*患者对首选抗真菌药不耐受或无法获得首选抗真菌药时选用
Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000–000
血液科患者预防性抗真菌治疗比例高
一份关于2个大型儿科AML合作组织-儿童肿瘤机构（COG）和柏林-法兰克福明斯特组织（BMF）中儿童AML患者的感染管理调研报告：
干细胞移植受者合并中性粒细胞减少
氟康唑400 mg(6 mg/kg/d) (A-I)
泊沙康唑200 mg，3次/d (A-I)
米卡芬净50 mg /d (A-I)
Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000–000
2008IDSA指南—— 侵袭性曲菌病的预防性抗真菌治疗
唑类拥有相似的作用机制及位点
米卡芬净 卡泊芬净
阻断细胞1,3-β -D-葡聚糖的合成
麦角醇
细胞壁 细胞膜 羊毛甾醇 DNA合成 RNA合成 核酸合成 蛋白质合成
两性霉素B
与细胞膜上的麦角醇结合， 破坏细胞膜通透性
阻断细胞色素P450的催化下生成14-α -去 甲基羊毛醇 阻断麦角醇的合成
伏立康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟康唑
念珠菌属
隐球菌属 其它酵母菌
81.7
4.0 1.2
42.6
2.1 3.3
31.6
0.0 2.7
32.7
48.7 3.4
96.3
0.0 0.0
57.2
6.4 1.0
89.2
1.6 1.2
91.2
1.0 0.8
75
4.5 1.4
曲霉菌属
接合菌
8.3
1.1
33.8
5.2
50.7
6.4
4.9
1.1
1.9
1.9
非白念珠菌 光滑念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 所占比例 26.0% 15.7% 8.1%
克鲁斯念珠菌
其他念珠菌
2.5%
2.1%
5. Clin Infect Dis. 2009;48(12):1695-703.
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造血干细胞移植（HSCT）患者曲霉菌属感染中以烟曲 霉为主
• 美国19个中心 22个月（2001.3~2002.12）中4,621 位HSCT 患者和4,110例SOT患者发生IA的前瞻性调查 得出的资料显示： • 移植患者曲霉菌感染的分类是:
唑类的使用增加了念珠菌的耐药性
法国一项全国多中心、前瞻性、观察研究
所有念珠菌 白念珠菌 光滑念珠菌
6
近平滑念珠菌
其他念珠菌
菌株数(株)
菌株比例（%）
阴性 暴露
阴性 暴露
阴性 暴露
阴性 暴露
阴性 暴露
氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，
唑类暴露后的耐药率显著增加
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-226. Crit Care Med 2009;37:1612-8.
– – HSCT 患者病原体主要以56%烟曲霉,18.7%黄曲霉,16%土曲霉,8%黑曲霉为主,共计占98.7% SOT患者病原体分布主要以烟曲霉,黄曲霉,土曲霉三种为主.
90 80
76.4
不同种曲霉所占的比例
HSCT (72 cases) SOT (20 cases)
Etiologic agents (%)
4. Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):1 –53
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血液恶性肿瘤患者念珠菌血症 以非白念珠菌为主(PATH联盟数据)
一项北美前瞻性抗真菌治疗(PATH)联盟数据库 注册数据的分析研究 5
白念 45.6% 非白念 54.4%
内容提要
1 2 3
血液科侵袭性真菌感染（IFI）的流行病学
血液科患者IFD唑类应用现状与应对策略
为什么科赛斯适合唑类IFI预防治疗失败后的一线治疗
CAESAR研究：化疗组预防用药 当前以三唑类尤其是氟康唑为主

Prevented Patients: 827( 16.9%) Prophylaxis Type
4. Pagano L et al. Haematologica 2006;91:1068-75
所有患者即使全部经唑类预防后， 仍有33%的念珠菌感染(SEIFEM-2004研究) 8
11,802例恶性血液病真菌感染的研究 SEIFEM-2004研究
58%
其中，57%的念珠菌感染
是由非白念珠菌引起的
486 64 71 6
80.30% 10.60% 11.70% 1.00%
CAESAR研究：34.2%IFD方案的调整原因
• 治疗方案的改变占总体患者的比例为
34.2%
2009IDSA指南—— 侵袭性念珠菌病的预防性抗真菌治疗
人群 化疗诱导中性粒细胞减少患者
预防性抗真菌治疗推荐
在中性粒细胞减少期间预防性抗真菌治疗推荐 –氟康唑400 mg(6 mg/kg/d) (A-I) –泊沙康唑200 mg，3次/d (A-I) –卡泊芬净50 mg/d (B-II)
首选用药
泊沙康唑：200mg， 1次/8小时
替代用药*
伊曲康唑
备注
泊沙康唑预防性抗真菌治疗 – 200mg IV ，12小时1次 ， 的疗效在高危患者中得到证 实(GVHD患者以及合并中性 共2天；随后200mg IV， 粒细胞减少症的急性粒细胞 24小时1次 – 或者，200mg PO，12小时 白血病和骨髓增生异常综合 征患者) 1次 米卡芬净：50 mg/d
一份关于2个大型儿科AML合作组织-儿童肿瘤机构（COG）和柏林-法兰克福明斯特组织（BMF）中儿童AML患者的感染管理调研报告：
氟康唑 伏立康唑 泊沙康唑 其他
COG
BMF
1.70%
18.50% 28.30% 16.30% 28.30%
63.50%
13.00%
30.40%
COG中行预防性抗真菌感染的儿童 AML患者，应用唑类预防占81.5%
33%
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-198. Pagano L et al. Haematologica 2006;91:1068-75
预防治疗失败之后能否依然选择唑类？
IDSA指南（2009）：唑类预防使用过的患者，不建议 再继续使用唑类
13. Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35.
血液科唑类药物暴露后的治疗策略
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1
内容提要
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血液科侵袭性真菌感染（IFI）的流行病学
血液科患者IFD唑类应用现状与应对策略
为什么科赛斯适合唑类IFI预防治疗失败后的一线治疗
血液科患者是侵袭性真菌感染的高发人群
血液恶性肿瘤患者 COPD
长时间激素治疗
多器官功能衰竭 严重粒细胞缺乏 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU 中心静脉插管
70 60 50 40 30 20 10 0
56.0
18.7 11.8
16.0
11.8
8.0 0.0 1.3 0.0
A. versicolor
A. fumigatus
Adapted from Morgan J, et al. Med Mycol. 2005;43(suppl 1):S49-S58.
A. flavus
26.0
1.7
4.9
0.0
3.4
0.6
12.3
1.4
其它霉菌
地方性真菌
1.6
1.9
7.6
1.2
6.4
0.5
1.5
1.6
0.0
0.0
4.7
2.6
1.3
0.8
1.5
0.7
2.7
1.6
*其它酵母包括6例马拉色菌属
，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌， 6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉
Br J Haematol. 2009 Oct;147(1):125-8. Epub 2009 Aug 5.
COG中行预防性抗真菌感染的儿童 AML患者，应用唑类预防占71.3%
预防之后效果如何？
IFI预防治疗失败的定义 ——经唑类预防后突破感染与IFI诊断标准相同
11,802例恶性血液病真菌感染的研究 SEIFEM-2004研究
化疗组
IFI Patients
112 ( 13.5%)
295 ( 7.3%)
Proven
4 ( 0.5%)
15 ( 0.4%)
Probable
18 ( 2.2%)
66 ( 1.6%)
possible
90 ( 10.9%)
214 ( 5.3%)
CAESAR研究显示国内抗真菌治疗： 经验性治疗策略为主
起始治疗
micafungin 5.3% lipid AmB 2.4% AmB 7.7% 单药治疗 96%
caspofungi n 5.8% fluconazole 26.9%
others 0.9%
联合方案 4%
voriconazole 28.5%
Itraconazole 22.5%
三唑类 多烯类 棘白菌素类 其他
预防治疗 未行预防治疗
COG
BMF
8.70%
23.00%
77.00%
91.30%
COG中行预防性抗真菌治疗的儿 童AML患者占77%
Br J Haematol. 2009 Oct;147(1):125-8. Epub 2009 Aug 5.
BMF中行预防性抗真菌治疗的儿 童AML患者占91.3%
血液科患者预防应用唑类比例高
Primary Prophylaxis 689 ( 83.3%)
Secondary Prophylaxis
138 ( 16.7%)
CAESAR研究：预防用药后的突破率
Patients with Prophylaxis （N=827)
Patients without Prophylaxis (N=4062)