第4章+纳米药物载体20100427

缓释、控释制剂
靶向制剂（包括靶向修饰）
脉冲给药系统
择时给药系统 自调式释药系统 经皮给药系统 生物技术制剂 粘膜给药系统
DDS研究的目的： 以适宜的剂型和给 药方式，用最小的 计量达到最好的治 疗效果。
药物剂型与DDS
剂型是药物的传递体，是临床使用的最终形式。 药物剂型的选择与给药途径密切相关，应根据
A. 纳米脂质体
在普通脂质体的类脂质双分子层中加入适当表 面活性剂，则可形成纳米脂质体。
粒径控制在100 nm左右，并用亲水性材料如 PEG进行表面修饰的纳米脂质体在静脉注射后， 兼具长循环和隐形或立体稳定的特点。对减少 肝脏巨噬细胞对药物的吞噬、提高药物靶向性、 阻碍血液蛋白质成分与磷脂等的结合、延长体 内循环时间等具有重要作用。纳米脂质体也可 作为改善生物大分子药物的口服吸收及其他给 药途径吸收的载体，如透皮纳米柔性脂质体和 胰岛素纳米脂质体等。
舌下给药 直肠给药 经皮给药 滴眼 喷雾吸入
鼻腔喷雾、口腔喷雾(吸入剂)
剂型
溶液型：水剂、溶液剂、注射剂
按
溶胶型：胶浆剂、涂膜剂
分 乳浊型：乳剂
散 混悬型：混ห้องสมุดไป่ตู้剂、合剂、洗剂
系 气体分散型：气雾剂
统 固体分散型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂
分
微粒分散型：微囊剂、纳米囊剂
药物传递系统 （Drug delivery system, DDS)
Diagram of a bilaminar liposome
The hydrophobic region traps drugs in the central core when the liposomes are prepared. The outer surface can be functionalized with ligands for active targeting or PEGylated. Liposomes can vary in the number of lipid bilayers they possess and can be classified into three categories: (i) multilamellar vesicles, (ii) large unilamellar vesicles and (iii) small unilamellar vesicles.
B. 固体脂质纳米粒 （Solid lipid nanoparticles, SLN）
SLN是由多种高熔点脂质材料（如饱和脂肪酸、 脂肪醇、硬脂酸、混合脂质等）形成的固体颗 粒，其粒径为50～1000 nm，是一种正在发展 的新型纳米给药系统。
SLN在室温下为固体，理化性质稳定，兼有聚 合物纳米球的物理稳定性高、药物泄漏少、缓 释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、制备工 艺简便，易于大规模生产等优点.
口服给药的纳米囊和纳米球也可用非降解性材 料制备，如乙基纤维素、丙烯酸树脂等。
Relevant findings, in a time line course, regarding the application of chitosan nanostructures in the management of ocular diseases.
D. 聚合物胶囊
一类新型的纳米载体
合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，使之同 时具有亲水性基团和疏水性基团，在水中溶解 后自发形成高分子胶束，从而完成对药物的增 溶和包裹。因为其具有亲水性外壳及疏水性内 核，适合于携带不同性质的药物，亲水性的外 壳还具备“隐形”的特点。
目前研究较多的是聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共 聚物，而壳聚糖及其衍生物因其优良的生物降 解特性正在受到密切关注。
表面修饰提高靶向性：吐温-80修饰的聚氰基丙 烯酸丁基酯纳米粒子，小鼠静脉注射后，发现 脑中阿霉素的含量比未修饰纳米粒子高60倍以 上。
将寡核苷酸装载到聚乳酸纳米粒子中治疗前列 腺癌
从分枝杆菌中提取蛋白多糖装载于甲壳素纳米 粒子治疗肺结核与肺癌。
用于恶性肿瘤治疗的高分子纳米、微米药物载 体中超过60%的药物采用可降解性高分子生物 材料载体：
4.1 纳米药物载体的基本类型及特征
4.1.1 纳米粒的类型
纳米脂质体 固体脂质纳米粒 纳米囊和纳米球 聚合物胶囊 纳米药物
A. 纳米脂质体
脂质体是由磷脂（或与附加剂）为骨架膜材制成 的，具有双分子层结构的封闭囊状体。药物制成 脂质体制剂，具有靶向性、长效作用（缓释性）、 降低药物毒性、保护被包封的药物，提高药物稳 定性，具有较好的细胞亲和性与组织相容性。脂 质体作为制剂新技术，发展已有半个多世纪的历 史，但当前仍是药物新剂型研究主要方向.
C. 纳米囊和纳米球
药物被包裹在载体膜内，称纳米囊 （nanocapsule）；药物分散在载体基质中，称 纳米球（nanosphere）。
纳米囊和纳米球主要由聚乳酸、聚丙交酯－己 交酯、壳聚糖、明胶等高分子材料制备而成。
根据材料的性能，适合于不同给药途径，如静 脉注射的靶向作用、肌肉或皮下注射的缓控释 作用。
Nanoscale drug delivery systems using liposomes and nanoparticles are emerging technologies for the rational delivery of chemotherapeutic drugs in the treatment of cancer. Their use offers improved pharmacokinetic properties, controlled and sustained release of drugs and, more importantly, lower systemic toxicity.
Trends in Pharmacological Sciences Vol.30 No.11 pp.592-599 (2010)
选择合适的药物载体、药物剂型 以及给药方式对于药物的治疗效 果是至关重要的。
给药途径（用药途径）
口服给药 注射给药
静脉注射(静注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)
第4章 纳米药物载体
4.1 纳米药物载体的基本类型 4.2 纳米药物载体的特征 4.3 纳米药物载体的制备、修饰 4.4 纳米药物载体的应用
纳 米 技 术
纳 米 生 物 技
生 物 技 术
术
纳米生物材料 纳米生物药物 ……
The application of innovative nanotechnologies to medicine –nanomedicine – has the potential to significantly benefit clinical practice, offering solutions to many of the current limitations in diagnosis, treatment and management of human disease. The diverse branches of nanomedicine include tissue regeneration, drug delivery and imaging.
Liposomes are closed spherical vesicles consisting of a lipid bilayer that encapsulates an aqueous phase in which drugs can be stored. The liposome diameter varies from 400 nm to 2.5 μm.
聚丙交酯（PLA） 聚己交酯（PGA） 聚己内酯（PCL）
PMMA
聚苯乙烯（PS） 纤维素 纤维素-聚乙烯
E. 纳米药物
在表面活性剂和水等附加剂存在下，直接将药 物粉碎加工成纳米混悬剂，通常适合于包括口 服、注射等途径给药，以提高吸收或靶向性。
药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型 与给药方式。药物剂型必须与给药途径相适应。
药物剂型的重要性
不同剂型改变药物的作用性质 不同剂型改变药物的作用速度 不同剂型改变药物的毒副作用 有些剂型可产生靶向作用 有些剂型影响疗效
Trends in Pharmacological Sciences Vol.30 No.11 pp.592-599 (2010)
SLN的制备方法：
（4）熔融－超声法
将药物和脂质等在脂质熔点温度以上形成熔 融体，作为油相，以含乳化剂等物质的水溶 液作为水相，水相与油相在机械搅拌下混合 形成初乳，用带有探头的超声仪进行超声分 散即可。
优点：操作性强，质量影响因素（超声时间 和频率）相对较少，易于工业化生产.
SLN的制备方法：
口服胰岛素纳米囊可保护胰岛素不被酶破坏， 提高胰岛素的降糖作用；
皮下注射胰岛素纳米囊，降糖作用可持续7天， 3天1次给药的降糖作用可接近1天3次给药的常 规胰岛素治疗效果，并减小血药浓度的波动。
作为控释剂的聚乳酸的药效时间，实验最长已 经达到200天，一般也可以到1~2个月。
将阿霉素装载到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的纳米 粒子中，有利于药物的缓慢释放，从而抑制肿 瘤细胞的生长。
高分子纳米抗肿瘤药物延长了药物在肿瘤内停 留时间，减慢了肿瘤的生长，而且纳米药物载 体可以在肿瘤血管内给药，减少了给药剂量和 对其他器官的毒副作用。
纳米药物载体还可增强药物对肿瘤的靶向性。
纳米高分子药物载体还可以通过对疫苗的包裹， 提高疫苗吸收和延长疫苗的作用时间。
纳米高分子药物载体可用于基因的输送，进行 细胞的转染等。
热乳匀法和冷乳匀法 目前最有效、可靠的生产方法
SLN的制备方法：
（2）乳化－蒸发法
将药物或药物与脂质材料的混合物溶于适当 的与水不相混溶的有机溶剂中，加入到含有 乳化剂的水相中进行乳化，然后蒸去有机溶 剂，类脂在水性介质中沉淀而得到。
特点：设备简单、操作简便、适合工业化生 产、有较高的可重复性、产品粒度均匀等
纳米医药的应用前景：
可以解决口服易水解药物的给药途径，使原 本只能注射的药物可以直接口服而不破坏疗 效，大大简化给药途径。
可以延长药物的体内半衰期，解决因药物半 衰期短而需每天重复给药多次的麻烦，并可 解决需长期乃至终身用药治疗的高血压、冠 心病等疾病的用药问题。
定向给药不仅可以减少药物不良反应，而且 可将一些药物输送到机体天然的生物屏障部 位，达到治疗以往只能通过手术治疗的疾病 的目的。
主要适合于难溶性药物的包裹，用作静脉注射 或局部给药。
可以作为靶向定位和控释作用的载体.
SLN的制备方法：
（1）高压乳匀法
将脂质材料加热熔化，加入药物，熔融液分 散于含有表面活性剂的水相中，然后通过高 压乳匀机循环乳化即得。或将脂质材料和药 物溶于适当的有机溶剂中，除去有机溶剂， 加入含表面活性剂的水溶液制成初乳，然后 再通过高压乳匀机循环乳化制成。
有有机溶剂残留
SLN的制备方法：
（3）微乳法
先将脂质载体加热熔化，加入药物、乳化剂、 辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳 定的O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳 分散于冷水（2～3℃）中，即可形成SLN分 散体系。
影响因素：微乳粒径、稀释时微乳聚集、冷 却温差
缺点：分散液的固体含量较低，且需使用大 量的乳化剂和辅助乳化剂.
（5）溶剂扩散法
将脂质在一定温度下溶于有机溶剂，然后倒 入酸性（调节zeta电位）水相中，得到凝集 的SLN，离心分离即可。
SLN的制备方法：
（6）微通道法
相对于传统反应器， 微通道的比表面积大， 流体间的传质速率明 显提高，流场分布较 均匀，操作条件温和 且容易控制，是一种 制备粒径小、分布均 匀的微乳或纳米粒的 有效方法。