抗骨质疏松药的研究进展

收稿 日期：２ １ － —３ ０ ００ ０ ２
作 者 简 介 ： 许 红 霞 （ ９６ ） ，女 ， 山东 文 登人 ，硕 士研 究生 ，主 管 药 师 ， 研 究 方 向 为 临床 药 学 １７ 一 Ｅ ｍａ ： ｃｎ ｙｋｘ ＠ １３ｔｍ — ｉ ｏ ｇｉｅ ｕ ６ ． ｌ ｏ
食 品与 药 品
著 增 加 腰 椎 、股 骨 骨 密 度 。ｌ ｏｏ ｉ ｎ ．５ｍｇ ． ｍｇ ａ ｆｘｆ ｅ０ ，０５ 可 ｓ ｅ ２
可选 择 性 作 用 于 不 同 组 织 的 雌 激 素 受 体 ，有 激 动 或 抑 使椎骨股骨骨折 的比例分别下 降３ １％和４ ２％：０５ｍｇ ｌ ． ￣ 量 Ｊ ２％ ］ ａｅ ｏ ｉ ｅ 。ｂ ｚ ｄ ｘ￣ｎ 由惠 氏公 制 作 用 。雌 激 素 对 骨 骼 有 激 动 作 用 ， 可 增 加 骨 密 度 ， 对 子 可 使 非 椎 骨 骨 折 的 比例 下 降２ 宫 ，乳 腺 有抑 制 作 用 ， 可 减 少 乳 癌 、 子 宫 内膜 癌 发 生 率 ， 司 开 发 ， 为期 ３ 的Ｉ 期 临床 实 验表 明 ，ｂ ｚｄｘｆ ｅ ０ ／ 年 Ｉ Ｉ ａｅｏ ｉｎ ｄ ｅ ２ ｍｇ
ｆ ｒｔｅｔｅ ｔ ｅ ｔａ ｄｐ ｅ ｅ ｔｏ ｆｏｓｅ ｐ ｒ ｓｓａｅａ ｔ ｂ ｎ ｅ ｏ ｐ ｉｎ ａ ｅ ｔ， ｎｅｆｒ ａｉ ｎ ｐ ｏ ｏ ｉ ｇ ｎ ｓａ ｄ ｏ ｒ ａｍ ｎ ｎ ｒ ｖ ｎ ｉ ｎｏ ｔｏ ｏ ｏ ｉ ｒ ｎｉ ｏ ｅｒ ｓ ｒ ｔｏ ｇ ｎ ｓ ｂｏ ｏ ｍ ｔｏ — ｒ ｍ ｔ ｈ ・ ｎｇａ ｅ ｔ ｎ
Ａ ｂ ｔ ａ ｔ Ｏｓｅ ｐｏ ｏ ｉ ｙ ｔｍ ｉ ｋ ｌｔｌ ｉｅ ｓ ｈａａ ｔｒｚ ｄｂ ｏ ｂ ｎ ａ ｓ ｍ ｉｒ ａｃ ｉ ｃｕ ａ ｅｅｉ ｒ ｔ ｎ ｓｒ ｃ ： ｔ ｏ ｒ ｓｓｉ ａｓ ｓｅ ｃｓ ｅ ｅａ ｓ ａ ｅｃ ｒ ｃｅ ｉｅ ｙ ｌｗ ｏ ｅｍ ｓ ， ｃ ｏ ｒ ｈｔ ｔ ｒ ｌ ｔｒｏ ａｉ ｓ ｄ ｅ ｄ ｏ ｏ ｎ ｉｓ ｅｌ ａ ｉ ｏ ｄ ｃｅ ｓ ｄ ｂ ｎ ｔｅ ｇ ｈ ａ ｎ ｒ ａ ｅ ｎｅｆａ ｔ ｒ ． ｗ， ｈ ｅ ｉ ｓｏｆｄ ｕ ｓｍ ａｎｌ ｓ ｄ ｆ ｂｏ ｅｔｓｕ ｅ ｄｎｇｔ ｅ ｒ ａ ｅ ｏ ｅｓｒｎ ｔ ｎｄｉ ｃ ｅ ｓ ｄｂｏ ｒ ｃｕ ｅ Ｎｏ ｔ ｒ ｅｋｎｄ ｒ ｇ ｉ ｙ ｕ ｅ
１ 抗 骨 吸 收 药 １１选 择 性 雌 激 素 受体 调 节剂 ．
辉 瑞 公 司 开 发 ， 在 Ｐ Ｒ Ｃ （ ｏ ｔ ｎ ｐ ｕａ ｅ ａ ａｉｎａ ｄ Ｅ Ｌ ｐｓ ｍｅ ｏ ａ ｓｌ ｖ ｌ ｔ ｎ ｕ ｏ
ｒ ｋｒｄ ｃｉｎｗｉ ｓ ｆｘｆｎ ） 实验 中 ，ｌｓｆｘｆｎ 可 显 ｉ ｅ ｕｔ ｔ ｌ ｏｏ ｉ ｅ ｓ ｏ ｈａ ｅ ａｏｏ ｉ ｅ ｅ
率高于男性 ，骨密度 下降＞ １ ２％时 出现驼背 、弯 腰等临床 疏松 的绝经 后妇女ａｚ ｘｆｎ ０ｍｇｄ ｒｏ ｉ ｅ２ ／或安慰 剂 ，２ 个 月后 ｅ ４
症 状 ，发 生 骨 折 时矿 物 质 丢 失 超 过 ２ ５％ 。 目前 用 于 预 防 和 ａｚ ｘｆｎ 组 在 腰 椎 、 髋 关 节 部 位 的骨 密 度 增 长 比 后 组 分 ｒｏ ｉ ｅ ｅ ． ． ａｏｏ ｉ ｅ ｅ ２ 治 疗 抗 骨 质 疏 松 的药 主 要 分 为 抗 骨 吸 收 药 物 、促 骨 生 成 药 别 高２２％和 ２９％ ，差 异 有 统 计 学 意 义 。ｌｓｆｘｆｎ ［由 物 、 抗 骨 吸 收兼 具 促 骨 生 成 药 物 。
１７ 活 化 蛋 白抑 制 剂 ．
活 化 蛋 白是 生 成 和 分 化 蛋 白质 家 族 的 一 员 ，可 刺 激 骨
抑制 破 骨细 胞 的活 性 ，抑 制 骨吸 收 ，有 镇痛 作 用 ，
吸收 ，抑制 骨形成 。ＡＣ 一 １是生物 制剂 ，作用于ＩＡ型活 Ｅ０ １ Ｉ
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食 品 与 药 品
Ｆ ｏ ｎ ｕ ｏ ｄａ ｄＤｒｇ
２ １ 年 第 １ 卷 第 ０ 期 ０１ ３ １
抗骨质疏松药 的研究进展
许 红 霞 ，杨 少辉 ，董 华 军
（ 山东 省 文 登整 骨 医 院 ， 山东 文 登 ２ ４ ０ ） ６ ４０
摘 要 ：骨质疏松 的主要 临床表现 是骨密度下降 ，骨微观 结构破坏 ，诱 导骨强度下降 ，微骨折增加 。 目前主要有３ 大类 药 物 可治疗和 预防骨质疏松 症，即抗 骨吸收药物 、促骨 生成药物 、抗 骨吸收兼具促骨生成药物。现对这３ 类药物及其潜在 的
Ｐｒ ｇ ｅ ｓｏ ｎｔ－ ｓ ｅ ｐ ｒ ｓｓＤ ｒ ｓ ｏ ｒ ｓ ｎＡ ｉＯ ｔ Ｏ Ｏ ０ ｉ ｕｇ
ｘ ｏ ｇｘａＹ ＮＧＳ ａ－ｕ， Ｏ Ｇ Ｈ ａ ｕ ｕ Ｈ ｎ －ｉ， Ａ ｈ ｏｈ ｉＤ Ｎ ｕ ￣ ｎ
（ ｅ ｄｎ ｒ ｏ ｅ ｉ ｏｐｔ Ｓ ａｇ ｏｇＰｏ ｉ ｅ Ｗ ｎ ｅｇ２ ４ ０ ， ｈｎ ） Ｗ ｎ ｅｇＯ ｔ ｐ ｄｃ Ｈ ｓｉ ｌｆ ｈ ｎ ｄ ｎ ｒｖｎ ， ｅｄ ｎ ６ ４ ０ Ｃ ｉ ｈ ｓ ａｏ ｃ ａ
代 ：羟 乙瞵 酸盐，抗骨吸收特异性差 ；第２ ：氯膦酸盐 、 代
帕 米 膦 酸 盐 、 替 鲁 膦 酸 盐 等 ， 具 有 较 高 的 抗 骨 吸 收 特 异 性 ，副 作 用 明 显 下 降 ； 第 ３ ： 阿 仑 膦 酸 盐 ，利 塞 膦 酸 盐 ； 代
ｏ ａ ａ ａｉ （ Ｋ一 ８ ２） ， ｂ ｌｃｉ （ ｄｎ ｃ ｔ ｂ Ｍ ０２ ａｉｔ ｂ ＡＨＥ． ８ ） ， ｒｌ ｃ ｔ ５ １ ｅａ ａｉ ｂ
骨 质 疏 松 症 （ ｓ ｏ ｏｏ ｉ）是 以低 骨 量 、 骨 组 织 微 低 锥 体 骨 折 的 危 险 度 ， 随 访 ７ ， 仍 能 维 持 骨 密 度 增 加 。 ｏ ｔ ｐ ｒ ｓｓ ｅ 年 结 构 破 坏 为特 征 ，导 致 骨 骼 脆 性 增 加 发 生 骨 折 的全 身 性 疾 处 于 研 究 前 沿 的 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 有 ａｚ ｘｆｎ ， ｒ ｏ ｉｅ ｅ 病 。骨 质 疏 松 症 已 列 居 常 见 病 、 多 发 病 的 第 ７ ，全 球 约 ｌｓ ｆｘｆｎ ，ｂ ｚ ｄ ｘｆｎ 等 Ⅲ。ａｚ ｘｆｎ 由 礼 来 公 司 开 位 ａｏｏ ｉｅｅ ａｅ ｏ ｉ ｅ ｅ ｒｏ ｉ ｅ ｅ 有 ２ 患 者 ， 中 国 约 有 ９ 万 ，总 患病 率 １． ％， 女 性 患 病 发 ， 在 为 期 ２ 个 月 的 ＩＩ 临床 实 验 中 ， 随 机 给 予 患 骨 质 亿 千 ２４ ４ Ｉ期
非脊 柱在 内骨 折风 险的抗骨质疏 松药物 。一项骨 折再 发实 Ｎ．ｅ ｏ ｅ ｔｄ ，是 一种 特 异 性 骨 吸 收标 志 物 ），ＢＳ ｔｌ ｐ ｐ ｉｅ ＡＰ
验 表 明 ， 同安 慰 组 相 比 ， 唑 来 膦 酸 盐 可 显 著 增 加 患 者 骨 密 （ ｏ ｅｓｅｉ ｃａ ａｉｅ ｂ ｎ — ｃｆ ｌ ｌ ，骨 特 异 性 碱 性 磷 酸 酶 ）分 别 下 降 ｐ ｉ ｋ ｎ
１ 双 膦 酸盐 ． ２
组 织 蛋 白酶 Ｋ是 在 破 骨 细 胞 中 高 表 达 、 溶 骨 性 强 的
双 膦 酸 盐 有 降低 破 骨 细 胞 的 作 用 ，对 成 骨 细 胞 和 破 骨 半 胱 氨 酸 蛋 白酶 ， 对 成 骨 胶 原 的 降 解 能 力 远 高 于 其 他 金 细 胞 均 可抑 制 ， 在 抗 骨 吸 收 的 同 时抑 制骨 形 成 和 钙 化 。第 １ 属 蛋 白酶 ，是 骨吸 收中 的关键 酶。组 织蛋 白酶Ｋ抑制 剂有
减 少 不 良反应 的 发 生 。 目前 用 于 临床 的 有 他 莫 昔 芬 、 屈 洛 可 使 脊 骨 骨 折 率 下 降 ４ ２％， 但 对 非 脊 骨 骨 折 率 的下 降无 明 昔 芬 、 托 瑞 米 芬 、 雷 洛 昔 芬 等 。雷 洛 昔 芬 ６ ／可 明显 降 显 影 响 。但 一 项 骨 折 研 究 （ 骨 骨 折 Ｔｓｏ ｅ ．．≥ １ ０ｍｇｄ 股 －ｃ ｒ ≤ ３０ 中
（ Ｂ４ ２ ５ Ｓ 一 ６ ７ ）等 。 ｏ ａ ａ ａｉ ｄ ｎ ｃｔ ｂ由默 克 公 司 开 发 ，在 Ｉ期 临 Ｉ 床 实验 中显 示 对 组 织 蛋 白酶 Ｋ有 很 强 的 选 择 性 ， 后 两 者 在
第 ４ ： 唑 来 膦 酸 盐 ，伊 拜 膦 酸 盐 。 唑 来 膦 酸 盐 抑 制骨 转 移 组 织 蛋 白 酶 Ｂ，Ｌ， Ｓ 有 较 强 的 作 用 ， 故 会 产 生 非 骨 组 代 等 和 抗 骨 吸 收 的 作 用 是 前 几 代 膦 酸 盐 的 １ ０ ８ ０ ， 是 唯 一 织 方 面 的 副 作 用 。ｏ ａ ａ ａｉ ０ ｍｇｄ 安 慰 组 相 比 ，脊 ０～５倍 ｄｎ ｃｔ ５ ／同 ｂ 获 准 在 美 国 、 欧盟 １ １ 用 药 即 可 降低 包 括 髋 部 、 脊 柱 、 年 次 椎 、髋 关 节 骨 密 度 显 著 增 加 。ｏ ａ源自文库ａａｉ可 使 ＮＴ （ ｒ ａｙ ｄｎ ｃｔ ｂ Ｘ ｕｉ ｒ ｎ
２％和 １ ３％； 而 安 慰 组 则 分 别 下 降５％，增 加 ３％ ＿ 。 ｌ ０ ］ 度 ，发 生 临 床 骨 折 的风 险 下 降３ ５％。 各 种 原 因 导 致 的死 亡 ５
率 在 唑 来膦 酸 盐 及 安 慰 组 分 别 为 ９ ． ６％和 １Ｉ ５ ３３％¨。 Ｉ
１ 降钙 素 ． ３
ｈ ｇ ｎ ｓｗ ｔ ｂｏｈ ａ ｔ— ｏ ｅｒ ｓ ｒ ｉ ｎ ｏ ｅｆ ｒ ｔｏ — ｒ ｍ ｔｎ ｃｉ ｔｅ ． ｉ ａ ｒｒｖｉｗｓｔ ｅ ｅｄ ｕ ｓａ ｔ ｅａ ｅ ｔ ｉ ｔ ｎ ｉｂ ｎ ｅ ｏ ｔ ｎ ａ ｄ ｂ ｎ ｏ ｍ ａｉ ｎ ｐ ｏ ｏ ｉ ｇａ ｔ ｉｉｓ Ｔｈ ｓｐ ｐｅ ｅ ｅ ｈ ｓ ｒ ｇ ｎｄ ｈ ｐ ｏ ｖ ｔｅｒｐ ｔｎ ｉｌａ ｔ ｎ ｔｒ ｅｓａ ｄ ｍｅ ｈ ｎｉｍ ｓ ｗｈｉｈ ｗｉｌｐ ｏ ｉ ｅｓ ｍ ｅ ｉｓｒ ｃｉ ｎ ｎ ｔ ｅ ｄ ｖ ｌｐ ｅ ｔａ ｄ ｃｉ ｉａ ｈ ｉ ｏ ｅ ｔａ ｃ ｉ ａ ｇ ｔ ｎ ｃ ａ ｓ ， ｏ ｃ ｌ ｒ ｖ ｄ ｏ ｎ ｔ ｔ ｓｏ ｅ ｅ ｏ ｍ ｎ ｎ ｌｎ ｃ ｌ ｕ ｏ ｈ ａ ｐ ｉａｉ ｎｏ ｎ ｉｏ ｔｏ ｏ ｏ ｉ ｒ ｇｓ ｐ ｌｃ ｔｏ ｆａ ｔ－ ｓｅ ｐ ｒ ｓｓｄ ｕ ． Ｋ ｅ ｏ ｄ ： ｓｅ ｐ ｒ ｓｓ ｄ ｇ ｙＷ ｒ ｓ ｏ ｔｏ ｏ ｏ ｉ， ｒ ｕ
作 用靶 点 、作 用 机 制 ， 以及 抗 骨质 疏松 药 的 开发 及 临 床 应 用 的 研 究 进展 作 一 综 述 。 关 键 词 ：骨 质 疏 松 ；药 物 中图 分 类号 ：Ｒ ７ ． ９９ ４ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１ ７ ７ Ｘ （ ０１ １０６ ．４ ６ ２９ ９ ２ １ ）Ｏ．０ ４０
Ｆ ｏ ｎ ｒｇ ｏ ｄａ ｄＤ ｕ
２ １ 年 第 ｌ 卷 第 ０ 期 ０１ ３ １
长４ ０％ 【ｃ ９ Ｊ
１ 组 织蛋 白酶Ｋ抑 制 剂 ． ６
６ ５
等脊骨骨 折 ，或 多发性脊 骨骨折 ）表 明，同安慰 组相 比，
ｂ ｚｄ ｘｆｎ ｈ降 低 ５ ａｅｏ ｉ ｅ ｊ ｅ ０％的 非脊 骨骨 折 率 ＿。 ４ ］