鼻腔纳米给药与胃肠道纳米给药的对比
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– 如现已上市的流感疫苗，就是通过鼻黏膜给药 从而直接发生黏膜免疫反应产生抗体来治疗流 感的。
鼻腔给药的应用领域
• 发挥中枢神经系统作用。鼻腔给药系统可 直接将药物转运至大脑，起效迅速，并可 达到特定靶部位，给一些脑部疾病如帕金 森病、阿尔茨海默病等的治疗提供了广阔 的发展前景。
脑靶向性鼻腔给药的研究进展
药物制剂工艺与工程PPT汇报
组员：
主要内容
• • • • 1 肠道药物代谢 2 鼻腔给药 3脑靶向性鼻腔给药的研究进展 4载药纳米粒作为脑靶向给药系统的研究
肠道药物代谢
• 近年来，研究小肠黏膜功能及小肠对口服药物生 物利用度的影响已经成为临床和药学的热点。 • 口服药物经胃肠道吸收，必须通过小肠壁才能进 入全身体循环，从而发挥药理作用。小肠不仅仅 是口服药物吸收的主要部位，同时也是进行药物 一相和二相代谢的重要场所。 • 在导致口服药物生物利用度个体差异的诸多因素 中，小肠的药物代谢功能起着不可忽视的作用。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
新型促进剂—壳聚糖
收促进剂
• 无毒； • 生物可降解； • 具有生物黏附性；
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
环糊精 • 含有6~8个葡萄糖单元的环状低聚糖. • 可与脂溶性药物形成包含物，以增加它们 的水性，提高药物的溶解度. • 而且环糊精可直接作用于上皮细胞，从而 增加水溶性药物如肽类和蛋白质对黏膜的 通透性. • 由servier（施维雅）司生产的雌二醇鼻腔 给药制剂已在欧洲上市.
• 绒毛内含有丰富的血管、毛细血管和乳糜 淋巴管，是物质吸收和粘液分泌的主要部 位。 • 黏膜层的特殊结构增大了小肠黏膜的总面 积，使吸收效率达到最大化
人体小肠绒毛节
代谢酶 肠中代谢的药物及其代谢酶
乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因 阿司匹林，氯贝丁酯，匹氨西林 乙醇底物
氨基水杨酸，5一氨基水杨酸， 异烟肼，磺胺类药
降低粘膜刺激 提高药物的稳定性 控制药物释放 延长药物滞留时间
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
鼻粘膜给药药物类型
• 蛋白质和多肽类药物，
– 如小分子黄体生成素释放激素（LHRH）、胰 岛素等；
• 通常口服难以吸收的药物，
– 如庆大霉素、磺苄西林、头孢唑啉和头孢乙腈 等抗生素；
• 在胃肠道中很不稳定以及明显受胃肠道粘 膜和肝脏首过效应影响的药物，
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
对吸收促进剂的要求
• • • •
收促进剂
与药物和其他辅料的相容性好； 用药后能够迅速起到促渗的作用； 对粘膜的作用可逆且时间短暂； 在吸收部位表面仅单向降低粘膜 屏障的功能； • 无药理活性，无毒并且价格便宜。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
• 促进剂的作用机制
鼻腔给药的优点
• 鼻粘膜给药利用鼻腔与颅腔在解剖生理上 的独特联系，使得药物绕过血脑屏障进入 大脑，可方便、有效地治疗脑内疾病。
鼻腔给药的优点
• 可实现疫苗免疫>80%的免疫系统在黏膜上； 90% 的传染性物质通过黏膜进入我们的体 内。
鼻腔给药的缺点
• 纤毛毒性(药物、附加剂、渗透促进剂和防 腐剂)。 • 鼻粘膜给药的剂量受限。 • 药物在鼻黏膜上停留的时间短，这对药物 的鼻粘膜吸收有影响。
脱羟酶 酯酶
醇脱氢酶 乙酰化酶
地昔帕明 炔雌醇 氟西泮，非那西丁 异丙肾上腺素，扑热息痛 吗啡，睾丸素 奥索地平，环孢霉素
N-脱甲基酶 CYP450，硫酸转移酶 CYP450 硫酸转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 CYP3A4
肠道代谢的特点：
(1)肠黏膜药物代谢大多具有解毒性质
(2)药物的肠代谢常常引起“首过效应”导 致药物的生物利用度降低。 (3)肠黏膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导 性。许多肝药酶诱导剂也可诱导肠黏膜 中相应酶的活性。
收促进剂
Law等研究发现用脂质体作为药物载体后 明显促 进人工合成后叶加压素的吸收。同时还发 现正电荷脂质体在鼻腔滞留时间长，药物 吸收透过性好。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂 微球(microspheres)是指药物被溶解、分散
或被吸附在药物载体材料如高分子聚合 物中而形成的骨架型(matrix type)球形微 粒。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物 作囊心物包裹而形成的药库型(reservoir type)球形微粒
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小 格代表1µm）。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
增加药物鼻黏膜吸收的途径—改
变给药剂型
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
药物被脂质体包封后有以下特点：
1.靶向性和淋巴定向性 2.细胞亲和性与组织相容性 3.提高药物稳定性避免药物被酶降解
4.有效地减少药物对鼻腔的刺激性和毒性
5.并可使药物通过磷脂双分子层控制释放
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
鼻腔给药
概念 • 鼻腔给药系统指经由鼻腔给药，经 鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗 或预防作用的一类制剂。
鼻腔的生理
人的鼻腔长度约12～15cm，容 积约15ml，鼻粘膜的总表面积 约为150cm2 。 平均ph值为5.5～6.5 。
鼻粘膜表面有众多纤毛，以 1000次/min左右的速度向后摆 动，对鼻粘膜表面物质的清除速 率为3～25mm/min， 平均为 6mm/min。
影响鼻腔给药的因素
• 药物性质的影响
– 分子量
• 药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系， 分子量在1000以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用 度较高。较大的分子在有渗透促进剂的情况下，也 能较好的吸收。
– 脂溶性 – pH – 药物浓度
增加药物鼻黏膜吸收的途径
• • • • ������ ������ ������ ������ 加入吸收促进剂 改变给药剂型 改变药物结构 加入肽酶和蛋白酶抑制剂等
影响鼻腔给药的因素
• 鼻腔的生理因素包括，鼻黏膜纤毛清除率、 鼻腔的病理学状态、环境因素、鼻腔内酶 对药物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和 流速等。 • 药物剂型因素，包括制剂中活性成分的理 化性质、黏膜的刺激性、渗透率、黏性、 密度、给药浓度和体积、药物的剂型等。 • 给药装置因素，包括液滴或粉末的颗粒大 小、药物的沉积部位和形式、用药后药物 从鼻腔的流失等。
鼻腔给药作为脑靶向给药的途径之一, 可有效地使通过其他给药途径不易透过血 脑屏障的药物绕过血脑屏障,靶向递送到脑 部,为中枢神经系统疾病的治疗提供一种极 有发展前景的给药途径
解剖学依据
• 在解剖学上,鼻腔和脑之间存在着一条可以绕过血脑屏障 的直接通路,嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维,它们 集合成一些神经束,向上穿行在赫膜下层交叉成丝状,最终 形成约20条神经束,称嗅丝。嗅丝排列成内外两组穿过筛 骨筛板的筛孔,人颅前窝,穿硬脑膜、蛛网膜和软脑膜,终止 于嗅球。嗅丝穿经脑膜时,被三层脑膜包绕形成管状鞘,鞘 与嗅丝向下延续于鼻腔,硬脑膜延续至鼻腔的骨膜,蛛网膜 和软脑膜移行为神经膜。蛛网膜下腔沿神经周围间隙延续 至鼻腔,与鼻腔豁膜的组织间隙相通。鼻腔给药后药物分 子可通过嗅部赫膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或 嗅神经元的轴突到达脑脊液(cerebralSpinalfluid,esF)或脑 部,因而可绕过BBB进人CNS,发挥治疗作用。
– 通过使粘膜磷脂层产生混乱或加速蛋白和磷脂从粘膜中 沥滤来加速粘膜的流动性,降低粘膜层粘度,从而提高粘膜 通透性,如油酸、辛酸； – 抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用,如胆酸盐和梭链孢 酸都能抑制药物的水解； – 暂时打开上皮细胞间的紧密连接,促进细胞旁通路的药物 转运; – 与细胞内容物发生反应,从而改变细胞的理化性质,增加细 胞间和细胞内的通透性，增加膜流动性； – 防止蛋白聚集, 水杨酸钠能增加胰岛素等蛋白质的热运动； – 促进膜孔形成； – 加速鼻粘膜处的血流量,以提高鼻粘膜中药物浓度的梯度。
影响小肠药物吸收的因素
药物学因素 药物理化性质 药物稳定性 剂型：快速或持续释放 复方制剂 生理学因素 肠道排空率 膜通透性 肠道pH 肠蠕动能力 肠道血流量 肠道“首过效应” 肠内容物
November 24, 2014
转运蛋白
• 小肠黏膜中含有两类转运蛋白：内排转运蛋白 （转运方向由肠腔侧到基膜侧）和外排蛋白 （转运方向从基膜侧到肠腔侧 • 某些药物进入细胞后会被某些特定转运蛋白外 排到肠腔，然后又被吸收到小肠上皮细胞中。 这种“吸收－外排－再吸收”的循环导致药物 与小肠粘膜上的药物代谢酶接触的频率和时间 增多，从而引起药物代谢量增加。
小肠上皮细胞中的和药物转运相关的转运蛋白
外排作用
• 小肠黏膜中所含的多种药物外排蛋白，如P-gp、 MRPs、BCRP等等，对小肠中药物的代谢起很大作用。 • 一些药物如速眠安和环孢菌素，虽然在肠道完全吸收， 但它们的生物利用度仍很低，主要原因是它们是P-gp 的良好底物，吸收进入细胞的药物在P-gp的作用下， 形成吸收－排出循环，从而增加了代谢酶对药物进行 代谢的几率和作用时间，导致代谢增加，生物利用度 降低。 • 中性的黄酮化合物儿茶酮同时为MRP1和MRP2的底物， 从而导致其口服生物利用度较差。
收促进剂
将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合用 制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表 1µm）。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
• 降低了纤毛毒性
– 机理是微粒的缓释作用，使药物缓慢释放，同 时，释放的药物不断的被鼻黏膜吸收，因此， 黏膜局部游离的药物浓度很低。
• • • •
– 如纳洛酮、毒扁豆碱和槟榔碱、普萘洛尔等。
• 中枢神经系统药物
鼻腔给药的应用领域
• 用于一些突发状况和救急，如睡眠导入、 急痛、恐慌、恶心、心脏病突发等。 • 鼻腔给药还可以用于一些需长期治疗的疾 病，如糖尿病、骨质疏松、避孕和子宫内 膜易位等。 • 鼻腔疫苗的研制也是近年来鼻腔给药研究 的一个新方向。
• 小肠是消化道中最长的一段，上端起自从 幽门，下端经回盲瓣与大肠相接，分为十 二指肠，空肠和回肠，成人全长约5～7m。 • 小肠的管壁由内向外分为4层：黏膜、黏膜 下层、肌层和浆膜
小肠解剖结
小肠黏膜 • 食物的消化和吸收主要发生在小肠的黏膜 层，黏膜形成许多环形皱襞（kerch-ring） 和大量的绒毛(villi)。 • 绒毛被以单层柱状上皮细胞(epithelium cell)，其中大多数为吸收细胞(enterocyte)， 每个吸收细胞又含有约3000个小突起，称 为微绒毛(microvilli)
鼻腔的生理
鼻上皮细胞下有许多大而 多孔的毛细血管和丰富的 淋巴网。 鼻腔与颅腔在解剖生理上 的独特联系。
鼻腔给药的优点
• 鼻粘膜面积相对ຫໍສະໝຸດ 大，粘膜下血管非常丰富， 动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药液可 迅速吸收自血管进入体循环，吸收速度和肌 肉注射相似。 • 药物经鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可免 受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效 应，提高生物利用度。 • 胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道 难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收。 • 分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸 收促进剂的存在下较好地吸收。
影响小肠药物代谢的因素
小肠吸收的效率和程度 • 小肠和肝脏的血管是相互连通的，动脉血通过肠系膜 动脉进入小肠，然后由门静脉流出，其中75%的血液 进入肝脏 • 小肠的代谢作用和程度直接影响肝脏的首过代谢 • 药物吸收的位置和形式会影响其首过代谢的程度 • • 在小肠和大肠被吸收的药物会进入门静脉 在远端直肠吸收的药物能绕过门静脉，直接进入体循 环
增加药物鼻黏膜吸收的途径—改
变给药剂型
脂质体
当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且 每一层均为脂质双分子层，各层之间被水 相隔开。这种由脂质双分子层组成，内部 为水相的闭合囊泡称之为脂质体。
图 脂质体的示意图
增加药物鼻黏膜吸收的途径—改
变给药剂型
脂质体主要由磷脂和胆固醇组成。磷脂由一个亲 水的头部和两个疏水的尾部组成。
药物由鼻腔至脑的转运方式
• 一般自鼻至脑的转运有多种方式,药物经鼻豁膜吸 收人脑主要有3条通路:嗅神经通路、嗅豁膜上皮 通路和血液循环通路。前两条通路均与药物直接 吸收人脑有关,后一条通路药物先吸收进人血液循 环再透过BBB人脑。
鼻腔给药的应用领域
• 发挥中枢神经系统作用。鼻腔给药系统可 直接将药物转运至大脑，起效迅速，并可 达到特定靶部位，给一些脑部疾病如帕金 森病、阿尔茨海默病等的治疗提供了广阔 的发展前景。
脑靶向性鼻腔给药的研究进展
药物制剂工艺与工程PPT汇报
组员：
主要内容
• • • • 1 肠道药物代谢 2 鼻腔给药 3脑靶向性鼻腔给药的研究进展 4载药纳米粒作为脑靶向给药系统的研究
肠道药物代谢
• 近年来，研究小肠黏膜功能及小肠对口服药物生 物利用度的影响已经成为临床和药学的热点。 • 口服药物经胃肠道吸收，必须通过小肠壁才能进 入全身体循环，从而发挥药理作用。小肠不仅仅 是口服药物吸收的主要部位，同时也是进行药物 一相和二相代谢的重要场所。 • 在导致口服药物生物利用度个体差异的诸多因素 中，小肠的药物代谢功能起着不可忽视的作用。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
新型促进剂—壳聚糖
收促进剂
• 无毒； • 生物可降解； • 具有生物黏附性；
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
环糊精 • 含有6~8个葡萄糖单元的环状低聚糖. • 可与脂溶性药物形成包含物，以增加它们 的水性，提高药物的溶解度. • 而且环糊精可直接作用于上皮细胞，从而 增加水溶性药物如肽类和蛋白质对黏膜的 通透性. • 由servier（施维雅）司生产的雌二醇鼻腔 给药制剂已在欧洲上市.
• 绒毛内含有丰富的血管、毛细血管和乳糜 淋巴管，是物质吸收和粘液分泌的主要部 位。 • 黏膜层的特殊结构增大了小肠黏膜的总面 积，使吸收效率达到最大化
人体小肠绒毛节
代谢酶 肠中代谢的药物及其代谢酶
乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因 阿司匹林，氯贝丁酯，匹氨西林 乙醇底物
氨基水杨酸，5一氨基水杨酸， 异烟肼，磺胺类药
降低粘膜刺激 提高药物的稳定性 控制药物释放 延长药物滞留时间
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
鼻粘膜给药药物类型
• 蛋白质和多肽类药物，
– 如小分子黄体生成素释放激素（LHRH）、胰 岛素等；
• 通常口服难以吸收的药物，
– 如庆大霉素、磺苄西林、头孢唑啉和头孢乙腈 等抗生素；
• 在胃肠道中很不稳定以及明显受胃肠道粘 膜和肝脏首过效应影响的药物，
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
对吸收促进剂的要求
• • • •
收促进剂
与药物和其他辅料的相容性好； 用药后能够迅速起到促渗的作用； 对粘膜的作用可逆且时间短暂； 在吸收部位表面仅单向降低粘膜 屏障的功能； • 无药理活性，无毒并且价格便宜。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
• 促进剂的作用机制
鼻腔给药的优点
• 鼻粘膜给药利用鼻腔与颅腔在解剖生理上 的独特联系，使得药物绕过血脑屏障进入 大脑，可方便、有效地治疗脑内疾病。
鼻腔给药的优点
• 可实现疫苗免疫>80%的免疫系统在黏膜上； 90% 的传染性物质通过黏膜进入我们的体 内。
鼻腔给药的缺点
• 纤毛毒性(药物、附加剂、渗透促进剂和防 腐剂)。 • 鼻粘膜给药的剂量受限。 • 药物在鼻黏膜上停留的时间短，这对药物 的鼻粘膜吸收有影响。
脱羟酶 酯酶
醇脱氢酶 乙酰化酶
地昔帕明 炔雌醇 氟西泮，非那西丁 异丙肾上腺素，扑热息痛 吗啡，睾丸素 奥索地平，环孢霉素
N-脱甲基酶 CYP450，硫酸转移酶 CYP450 硫酸转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 CYP3A4
肠道代谢的特点：
(1)肠黏膜药物代谢大多具有解毒性质
(2)药物的肠代谢常常引起“首过效应”导 致药物的生物利用度降低。 (3)肠黏膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导 性。许多肝药酶诱导剂也可诱导肠黏膜 中相应酶的活性。
收促进剂
Law等研究发现用脂质体作为药物载体后 明显促 进人工合成后叶加压素的吸收。同时还发 现正电荷脂质体在鼻腔滞留时间长，药物 吸收透过性好。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂 微球(microspheres)是指药物被溶解、分散
或被吸附在药物载体材料如高分子聚合 物中而形成的骨架型(matrix type)球形微 粒。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物 作囊心物包裹而形成的药库型(reservoir type)球形微粒
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小 格代表1µm）。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
增加药物鼻黏膜吸收的途径—改
变给药剂型
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
药物被脂质体包封后有以下特点：
1.靶向性和淋巴定向性 2.细胞亲和性与组织相容性 3.提高药物稳定性避免药物被酶降解
4.有效地减少药物对鼻腔的刺激性和毒性
5.并可使药物通过磷脂双分子层控制释放
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
鼻腔给药
概念 • 鼻腔给药系统指经由鼻腔给药，经 鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗 或预防作用的一类制剂。
鼻腔的生理
人的鼻腔长度约12～15cm，容 积约15ml，鼻粘膜的总表面积 约为150cm2 。 平均ph值为5.5～6.5 。
鼻粘膜表面有众多纤毛，以 1000次/min左右的速度向后摆 动，对鼻粘膜表面物质的清除速 率为3～25mm/min， 平均为 6mm/min。
影响鼻腔给药的因素
• 药物性质的影响
– 分子量
• 药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系， 分子量在1000以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用 度较高。较大的分子在有渗透促进剂的情况下，也 能较好的吸收。
– 脂溶性 – pH – 药物浓度
增加药物鼻黏膜吸收的途径
• • • • ������ ������ ������ ������ 加入吸收促进剂 改变给药剂型 改变药物结构 加入肽酶和蛋白酶抑制剂等
影响鼻腔给药的因素
• 鼻腔的生理因素包括，鼻黏膜纤毛清除率、 鼻腔的病理学状态、环境因素、鼻腔内酶 对药物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和 流速等。 • 药物剂型因素，包括制剂中活性成分的理 化性质、黏膜的刺激性、渗透率、黏性、 密度、给药浓度和体积、药物的剂型等。 • 给药装置因素，包括液滴或粉末的颗粒大 小、药物的沉积部位和形式、用药后药物 从鼻腔的流失等。
鼻腔给药作为脑靶向给药的途径之一, 可有效地使通过其他给药途径不易透过血 脑屏障的药物绕过血脑屏障,靶向递送到脑 部,为中枢神经系统疾病的治疗提供一种极 有发展前景的给药途径
解剖学依据
• 在解剖学上,鼻腔和脑之间存在着一条可以绕过血脑屏障 的直接通路,嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维,它们 集合成一些神经束,向上穿行在赫膜下层交叉成丝状,最终 形成约20条神经束,称嗅丝。嗅丝排列成内外两组穿过筛 骨筛板的筛孔,人颅前窝,穿硬脑膜、蛛网膜和软脑膜,终止 于嗅球。嗅丝穿经脑膜时,被三层脑膜包绕形成管状鞘,鞘 与嗅丝向下延续于鼻腔,硬脑膜延续至鼻腔的骨膜,蛛网膜 和软脑膜移行为神经膜。蛛网膜下腔沿神经周围间隙延续 至鼻腔,与鼻腔豁膜的组织间隙相通。鼻腔给药后药物分 子可通过嗅部赫膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或 嗅神经元的轴突到达脑脊液(cerebralSpinalfluid,esF)或脑 部,因而可绕过BBB进人CNS,发挥治疗作用。
– 通过使粘膜磷脂层产生混乱或加速蛋白和磷脂从粘膜中 沥滤来加速粘膜的流动性,降低粘膜层粘度,从而提高粘膜 通透性,如油酸、辛酸； – 抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用,如胆酸盐和梭链孢 酸都能抑制药物的水解； – 暂时打开上皮细胞间的紧密连接,促进细胞旁通路的药物 转运; – 与细胞内容物发生反应,从而改变细胞的理化性质,增加细 胞间和细胞内的通透性，增加膜流动性； – 防止蛋白聚集, 水杨酸钠能增加胰岛素等蛋白质的热运动； – 促进膜孔形成； – 加速鼻粘膜处的血流量,以提高鼻粘膜中药物浓度的梯度。
影响小肠药物吸收的因素
药物学因素 药物理化性质 药物稳定性 剂型：快速或持续释放 复方制剂 生理学因素 肠道排空率 膜通透性 肠道pH 肠蠕动能力 肠道血流量 肠道“首过效应” 肠内容物
November 24, 2014
转运蛋白
• 小肠黏膜中含有两类转运蛋白：内排转运蛋白 （转运方向由肠腔侧到基膜侧）和外排蛋白 （转运方向从基膜侧到肠腔侧 • 某些药物进入细胞后会被某些特定转运蛋白外 排到肠腔，然后又被吸收到小肠上皮细胞中。 这种“吸收－外排－再吸收”的循环导致药物 与小肠粘膜上的药物代谢酶接触的频率和时间 增多，从而引起药物代谢量增加。
小肠上皮细胞中的和药物转运相关的转运蛋白
外排作用
• 小肠黏膜中所含的多种药物外排蛋白，如P-gp、 MRPs、BCRP等等，对小肠中药物的代谢起很大作用。 • 一些药物如速眠安和环孢菌素，虽然在肠道完全吸收， 但它们的生物利用度仍很低，主要原因是它们是P-gp 的良好底物，吸收进入细胞的药物在P-gp的作用下， 形成吸收－排出循环，从而增加了代谢酶对药物进行 代谢的几率和作用时间，导致代谢增加，生物利用度 降低。 • 中性的黄酮化合物儿茶酮同时为MRP1和MRP2的底物， 从而导致其口服生物利用度较差。
收促进剂
将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合用 制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表 1µm）。
增加药物鼻黏膜吸收的途径—吸
收促进剂
• 降低了纤毛毒性
– 机理是微粒的缓释作用，使药物缓慢释放，同 时，释放的药物不断的被鼻黏膜吸收，因此， 黏膜局部游离的药物浓度很低。
• • • •
– 如纳洛酮、毒扁豆碱和槟榔碱、普萘洛尔等。
• 中枢神经系统药物
鼻腔给药的应用领域
• 用于一些突发状况和救急，如睡眠导入、 急痛、恐慌、恶心、心脏病突发等。 • 鼻腔给药还可以用于一些需长期治疗的疾 病，如糖尿病、骨质疏松、避孕和子宫内 膜易位等。 • 鼻腔疫苗的研制也是近年来鼻腔给药研究 的一个新方向。
• 小肠是消化道中最长的一段，上端起自从 幽门，下端经回盲瓣与大肠相接，分为十 二指肠，空肠和回肠，成人全长约5～7m。 • 小肠的管壁由内向外分为4层：黏膜、黏膜 下层、肌层和浆膜
小肠解剖结
小肠黏膜 • 食物的消化和吸收主要发生在小肠的黏膜 层，黏膜形成许多环形皱襞（kerch-ring） 和大量的绒毛(villi)。 • 绒毛被以单层柱状上皮细胞(epithelium cell)，其中大多数为吸收细胞(enterocyte)， 每个吸收细胞又含有约3000个小突起，称 为微绒毛(microvilli)
鼻腔的生理
鼻上皮细胞下有许多大而 多孔的毛细血管和丰富的 淋巴网。 鼻腔与颅腔在解剖生理上 的独特联系。
鼻腔给药的优点
• 鼻粘膜面积相对ຫໍສະໝຸດ 大，粘膜下血管非常丰富， 动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药液可 迅速吸收自血管进入体循环，吸收速度和肌 肉注射相似。 • 药物经鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可免 受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效 应，提高生物利用度。 • 胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道 难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收。 • 分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸 收促进剂的存在下较好地吸收。
影响小肠药物代谢的因素
小肠吸收的效率和程度 • 小肠和肝脏的血管是相互连通的，动脉血通过肠系膜 动脉进入小肠，然后由门静脉流出，其中75%的血液 进入肝脏 • 小肠的代谢作用和程度直接影响肝脏的首过代谢 • 药物吸收的位置和形式会影响其首过代谢的程度 • • 在小肠和大肠被吸收的药物会进入门静脉 在远端直肠吸收的药物能绕过门静脉，直接进入体循 环
增加药物鼻黏膜吸收的途径—改
变给药剂型
脂质体
当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且 每一层均为脂质双分子层，各层之间被水 相隔开。这种由脂质双分子层组成，内部 为水相的闭合囊泡称之为脂质体。
图 脂质体的示意图
增加药物鼻黏膜吸收的途径—改
变给药剂型
脂质体主要由磷脂和胆固醇组成。磷脂由一个亲 水的头部和两个疏水的尾部组成。
药物由鼻腔至脑的转运方式
• 一般自鼻至脑的转运有多种方式,药物经鼻豁膜吸 收人脑主要有3条通路:嗅神经通路、嗅豁膜上皮 通路和血液循环通路。前两条通路均与药物直接 吸收人脑有关,后一条通路药物先吸收进人血液循 环再透过BBB人脑。