哮喘病理学

多年来，通过大量的纤支镜肺支气管组织活检或对哮喘病人的尸体解剖及病理学检查，有关正常人气道的组织结构和哮喘病人的气道组织的异常病理学结构已有了较为详细的描述。

特别是近年来随着电子显微镜技术的广泛开展，有关支气管哮喘病人气道组织的超微结构也有了较大的进展。

第一节气道炎症是支气管哮喘的主要病理学改变
支气管哮喘的早期病理改变主要是支气管粘膜的肿胀、充血、分泌物增多、气道内炎性细胞浸润、气道平滑肌痉挛等一些可逆性的病理改变，在病情缓解后往往可以恢复正常。

但当病情反复发作可以导致支气管的慢性病理改变，包括柱状上皮细胞纤毛破坏、上皮细胞坏死脱落、粘膜上皮层杯状细胞增多、支气管粘膜层大量炎性细胞浸润、粘液腺增生、基底膜增厚以至整个支气管管壁增厚。

由于气道通气障碍可导致管腔内气压增加，使肺泡长期高度膨胀，弹性消失而引起慢阻肺，导致不可逆性的病理改变，这是支气管哮喘的基本病理改变。

随着现代医学的发展，越来越多的证据表明气道慢性变应性炎症性在支气管哮喘的病理学研究中占有重要地位。

由变应原、病毒、细菌、物理因素和化学因素等诱发的气道炎症是支气管哮喘主要病理学基础。

经典的支气管哮喘病理生理学认为，支气管平滑肌的痉挛和肥大是引起支气管哮喘的主要病理学改变，但近年来的研究结果认为无论在发病机制方面，还是在影响气道通气方面，气道炎症比平滑肌痉挛可能更为重要。

实际上大、中支气管软骨环的环状支撑力可大大限制气道平滑肌的痉挛效应，但在细小支气管，气道平滑肌的痉挛仍然可以诱发较为明显的支气管狭窄效应。

有关气道炎症造成气道通气障碍的因素有多种，包括气道粘膜充血、水肿、渗出增多及粘液栓形成等，这些气道炎症的病理改变是造成哮喘病人气道通气障碍的主要原因。

目前大多数学者倾向于这样一种观点，即在变应原诱发的速发相哮喘反应中，引起哮喘病人气道阻塞的主要原因是气道平滑肌痉挛；而在变应原诱发的迟发相哮喘反应中，气道粘膜主要以炎症改变为主，是气道炎症所导致的粘膜炎性水肿、充血、渗出物增加甚至粘液栓形成引起了气道的阻塞性改变。

近年来通过对支气管哮喘病人变应原支气管激发试验前后的纤支镜活组织病理学检查也证实了这一点。

第二节支气管哮喘的病理学改变
一、肉眼所见
在对死于哮喘急性发作病人的尸解过程中，肉眼可见肺脏经常呈均匀性的膨大，大、中支气管的横切面可见支气管的粘膜层水肿明显和管壁增厚，管腔内经常含有大量的粘稠性分泌物。

在细小支气管内通常可以发现粘稠且呈浓缩状态的粘液栓阻塞气道，在这些粘液栓中经常可以发现Curschmann螺旋体。

气道内广泛存在的粘液栓往往是引起哮喘病人的气道闭塞，从而导致哮喘猝死的主要原因。

无论在正常人还是哮喘病人，在肺支气管切开处的横段面上可以看到气道粘膜的皱折，即使在松弛的气道也有较大的皱折，当气道痉挛时，这些皱折可以变得更为明显。

上述死于哮喘病人的解剖学改变提示了炎症所致的粘膜水肿、粘液分泌增多和粘液栓形成以及气道痉挛所致的皱折形成可能是引起哮喘病人气道闭塞的主要原因。

二、普通显微镜检查
在所有的支气管哮喘病人的气道粘膜中均存在着不同程度的炎症反应和气道壁不同程度的增厚，这种增厚涉及到气道壁的所有层次，包括气道平滑肌的肥大引起的肌层增生、基底膜的透明蛋白变性及增厚、粘膜下层和粘膜层的充血水肿等。

尤其是基底膜的增厚在支气管哮喘的发病机制中具有非常重要的意义，镜下显示基底膜的增厚与血管的增生和炎性细胞的增多有关。

在哮喘猝死病人的气道组织的显微镜镜下病理学检查证实，气道粘膜有显著的炎症反应，包括以嗜酸粒细胞为主的大量炎性细胞浸润、淋巴细胞的增多、气道上皮细胞的破坏和杯状细胞的增生，支气管腔被高度的粘膜炎性水肿和大量粘液栓所堵塞；在中、长期慢性哮喘病人因其它事故死亡的尸解也证实这些慢性哮喘病人的气道粘膜均为以嗜酸细胞浸润、淋巴细胞增多和杯状细胞增生的慢性炎症改变为主，同时发现支气管管壁增厚等增生性改变，以气道平滑肌的肥大、增厚和外膜的增厚更为显著；对轻度哮喘病人的气道也有着持续性的慢性气道炎症，即便在哮喘缓解期也是如此，Hogg等(1988)对缓解期的轻度哮喘病人进行了经纤支镜针吸活组织检查，发现气道粘膜均呈慢性炎症改变，仅是程度较轻而已。

对于一些发病时间短或病情轻微的哮喘病人，支气管内往往没有器质性的病理解剖学改变，仅仅呈粘膜充血、水肿和平滑肌痉挛等可逆性病理学变化。

给哮喘病人经纤维支气管镜在气道内局部粘膜作变应原激发试验后进行局部灌洗检查，发现支气管肺泡灌洗液中以嗜酸粒细胞为主的大量炎性细胞增多，即使稳定期的哮喘病人的支气管肺泡灌洗液中也发现炎性细胞水平呈轻度持续性增高。

以上研究表明所有支气管哮喘病人的气道均存在着炎症反应，甚至在轻度哮喘病人的缓解期的气道也持续存在着轻微的慢性炎症。

近年来对哮喘病人的气道上皮层的研究逐年增多，Monteforts等(1993)对支气管哮喘的支气管肺泡灌洗液中的气道上皮细胞进行了研究，发现支气管哮喘病人气道中脱落的气道上皮细胞比正常人高三倍以上，这些脱落的气道上皮细胞以柱状细胞为主。

某些经纤支镜的钳取活组织检查证实了，哮喘病人的气道上皮破坏和裸露，但已有人提出了很难排除钳取过程中的人为损伤的因素。

近年来通过对变应性鼻炎的鼻腔粘膜病理学研究证实，长期的气道粘膜的变应性炎症并不伴有上皮层的破坏性损伤，在花粉飘散的季节中，气道变应性炎症发生时，气道上皮层可以变得更为紧密，在嗜酸细胞激活后的数周内，上皮细胞间仍然非常紧密，其上皮层的屏障作用仍然是完整的。

有关哮喘病人气道上皮层的病理学研究仍需进一步的探索。

有关支气管哮喘气道炎症的主要病理学改变表现在以下几个方面：
（一）粘膜组织中大量炎性细胞浸润，以嗜酸细胞居多，其次是中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。

（二）气道粘膜炎症所导致的管壁的增厚，包括气道平滑肌的肥大引起的肌层增生、基底膜的透明蛋白变性和增厚、气道粘膜的充血水肿等。

（三）纤毛细胞受损和坏死，甚至由杯状细胞所代替，上皮可脱落，上皮组织的神经末梢暴露，但上呼吸道变应性炎症的活检结果不支持这一点。

（四）基底膜形成伪层，该伪层是由纤维连接蛋白、补体和免疫球蛋白等免疫球蛋白等沉积增厚形成的。

（五）由于大量炎性渗出可造成气道粘膜不同程度的水肿、充血以及支气管腔中渗出物明显增加。

（六）粘液腺呈化生状态，粘液下腺体增生，气道内粘液分泌增加，粘液潴留在支气管内，严重时甚至可以形成粘液栓阻塞气道，粘液栓中存在大量的嗜酸粒细胞以及Curschmann 螺旋体。

三、超微病理学改变
支气管哮喘病人的支气管粘膜和气道平滑肌的电子显微镜下的超微结构的观察为进一步探讨支气管哮喘的病因、病理和发病机制提供了更为详实的病理学资料。

通过对正常人支气管粘膜上皮的电镜超微结构的观察证实，大、中支气管的粘膜上皮主要由柱状上皮细胞（包括假复层纤毛柱状上皮细胞和无纤毛柱状细胞）、杯状细和基底细胞组成，其中以纤毛柱状细胞为主。

所有纤毛柱状细胞包含有位于细胞顶段的线粒体，细胞表面卜均有数目不等的纤毛，数目在50—300之间，长约4～7μm。

电镜下观察细胞的纤毛各自独立，结构清晰而完整，纤毛的超微结构是复杂的，从纤毛的横切面来看，纤毛内以围绕着两个中心微小管周围的9 N10对外围微小管为主要特征，诸多纤毛上方分布着一层粘液毯。

无论纤毛柱状细胞还是无纤毛柱状细胞，其表面均有300～400个微绒毛，这些绒毛的直径为纤毛的1/3～1/4，长约0.5 N2μm。

细胞表面的这些纤毛和微绒毛大大增加了上皮细胞的表面积，使气道内的表面积也大大增加，从而有利于体内外水分的交换和保持局部的水分和湿度，也大大增加了某些有害物质和药物等的吸收。

细小支气管的粘膜上皮主要由纤毛柱状细胞或单层纤毛立方细胞组成，终末支气管为无纤毛立方上皮细胞组成。

在纤毛上皮细胞之间散在着可分泌粘液的杯状细胞。

杯状细胞为单细胞粘液腺，分布不均，直径为1μm左右，胞中有高尔基器并饱含粘液原颗粒( mucigen granules)。

在所有支气管哮喘患者的支气管粘膜上皮均普遍存在着程度不同的气道上皮细胞的炎性损伤，通常在轻～中度慢性哮喘的气道内即可发现气道内纤毛的变化和破坏，轻度改变包括纤毛的外形变化、摆动异常、排列紊乱等、较重时纤毛内外围微小管和中心微小管的闭塞甚至纤毛坏死脱落等。

在哮喘发作期，气道上皮细胞可以显示较为明显的炎性损伤，包括细胞形态的改变，细胞结构的异常及破坏如胞浆内有较多的电子透明区，提示胞浆内有较多空泡。

严重时气道上皮细胞可以坏死脱落，细胞间隙增大，而上皮细胞间的杯状细胞则增生肥大、密度增加并分泌较多的酸性蛋白。

从支气管灌洗液中发现的脱落气道上皮细胞以柱状细胞为主，电镜下显示这些脱落的柱状细胞呈集落形式出现。

气道粘膜的活组织检查发现，在柱状细胞从上皮基底膜上脱落后，基底膜上则以基底细胞为主。

气道炎症对气道上皮的破坏程度与哮喘的严重程度呈正相关，轻度哮喘患者可能仅有轻度的炎性细胞浸润而无气道上皮损伤，重度哮喘患者则可出现气道上皮层受损甚至成片的上皮脱落和粘液栓的形成。

综上所述，气道内以嗜酸细胞浸润为主的变应性炎症是支气管哮喘的主要病理学改变，有些病理学家们根据这种嗜酸细胞为主的气道炎症的病理特征，称支气管哮喘为慢性脱屑性嗜酸细胞增多性支气管炎（chronic desquamating eosinophlia bronchitis）。

由于支气管哮喘病人均存着气道炎症，加上近年来发现气道炎症与气道通气障碍、气道高反应性均有着密切关系。

因此，不仅仅是病理学家，越来越多的临床医生也认识到支气管哮喘是一种炎症性疾病，这个概念性的改变已给支气管哮喘的诊断和治疗带来了很大的变化。

第三节支气管哮喘气道组织的细胞种类和病理学特征
支气管的组织学结构主要由气道粘膜层、粘膜下层和外膜构成，粘膜层主要由柱状纤毛上皮细胞、立方纤毛上皮细胞、立方上皮细胞、杯状细胞和少许鳞状上皮细胞构成；粘膜下层有着丰富的粘液细胞和浆液细胞，从而构成了粘膜下腺体；平滑肌细胞是外膜的主要细胞成分。

粘膜下层和外膜层的微血管网的大量血管内皮细胞也是气道细胞的主要组成。

气道内的微血管网的内皮细胞以及产生的大量粘附分子为血管内的炎性细胞向气道炎区的粘附、趋化和浸润为支气管哮喘提供了病理学和免疫学基础。

在正常人的气道组织中仅有少许散在的淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸细胞，而在支气管哮喘病人的气道组织内，这些细胞的数目明显增加，尤其是嗜酸细胞、肥大细胞、淋巴细胞和巨噬细胞增加明显，成为气道内炎性细胞的主要种类，本节主要介绍了这些细胞在支气管哮喘的某些病理学改变。

一、嗜酸细胞
嗜酸细胞是参与支气管哮喘气道炎症调节的最重要炎性细胞，以嗜酸细胞增多为主的气道变应性炎症是支气管哮喘的主要病理学特征。

嗜酸细胞的直径为10～15μm，胞核为双叶。

电镜下的未激活的嗜酸细胞胞浆内可以观察到有着大量的直径为1微米的晶体样蛋白颗粒，数目在60～110个，这些蛋白颗粒呈扁平形类结晶样构造，由电子密度较高的核心和周围电子密度较低的基质构成。

在支气管哮喘患者气道内的嗜酸细胞以低密度嗜酸细胞为主，在哮喘发作期，低密度嗜酸细胞的比例可占嗜酸细胞总数的65%以上。

通过电镜对低密度嗜酸细胞的超微结构进行观察发现，低密度嗜酸细胞与正常密度嗜酸细胞相比，低密度嗜酸细胞胞浆中的电子密度颗粒的总数与正常密度的嗜酸细胞相似，但低密度嗜酸细胞胞浆内的空泡颗粒密度明显增大，颗粒外形也有明显的改变，而实质颗粒的密度却明显减少，提示了低密度嗜酸细胞已经脱颗粒。

同时低密度嗜酸细胞胞浆内的脂肪滴也较正常密度嗜酸细胞明显增多，现代免疫学研究已经证实这些蛋白颗粒主要是嗜酸细胞碱性蛋白、嗜酸细胞阳离子蛋白、嗜酸细胞过氧化物酶、嗜酸细胞神经毒素和嗜酸细胞X蛋白等。

对哮喘病人的气道组织进行免疫组化染色后，普通显微镜下可以发现嗜酸细胞在气道内大量浸润，电镜下可以清晰地辨别嗜酸细胞胞浆内的阳离子蛋白等以及释放这些蛋白的过程，这些蛋白颗粒具有较强的气道上皮毒性，在支气管哮喘的发病过程中担任重要作用。

二、肥大细胞
研究表明肥大细胞在不同种属、同一种属的不同个体、同一个体的不同部位之间存在着较大的差异和异质性。

已知豚鼠等动物体内的肥大细胞主要分为粘膜肥大细胞(mucosal mast cell, MMC)和结缔组织肥大细胞(connectve tissue mast cell．CTMC)两大细胞亚群。

近年来Bachelet等采用alcian方法对大鼠肺中的不同类型的肥大细胞进行特殊染色，结果证实在细小支气管的肥大细胞全部为着蓝色的肥大细胞，称之为蓝色肥大细胞(blue MC)，而在大、中支气管内的蓝色肥大细胞的比例也在80%以上，但在人类肺内的肥大细胞特殊染色结果目前尚不清楚。

人类的肥大细胞主要根据细胞内所含的不同酶类而分为类胰蛋白酶一胃促胰酶肥大细胞( tryptase-chymase mast cell，TCMC)和类胰蛋白酶肥大细胞(tryptase mast cell, TMC)。

人类气道内的肥大细胞主要是TMC，其主要分布于气道粘膜上皮、粘膜下层和外膜层。

电镜下的未激活肥大细胞多为卵圆形，直径14～20μm，胞核为卵圆形，胞
核边缘为锯齿状。

胞中内含有线粒体、高尔基器、内质网等，未激活的肥大细胞的胞浆丰满，含有大量的分泌性颗粒，颗粒大小不一，形状各异，每立方微米的胞浆可含有200～300个颗粒，颗粒的基质着色深，颗粒内含有晶体样结构。

近年研究借助免疫组化技术结合免疫电镜证实，在这些肥大细胞内的分泌颗粒中有着大量细胞因子，并证实这些细胞因子包括白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-a等，当通过IgE激活肥大细胞后，随着肥大细胞释放炎性介质，这些细胞因子也可从肥大细胞的颗粒中同时释放出来。

胞膜表面可见凸起和伪足。

近年来已对气道变应性炎症中的肥大细胞的释放过程进行了电镜下的动态观察，证实了哮喘病人在接触变应原后肥大细胞被激活和释放分泌性颗粒的过程。

释放后的肥大细胞的胞浆内颗粒结构明显减少，而肥大细胞的周围则散布有大量的溶解性颗粒以及由颗粒溶解而释放的晶体样物质。

三、单核／巨噬细胞
单核／巨噬细胞在支气管哮喘的发病机制中也有重要作用。

单核细胞的体积较巨噬细胞为小，而胞核相对较大，单核细胞进入组织成为巨噬细胞后，体积明显增大，胞核则相对变小。

根据病理解剖分布，可以将肺内巨噬细胞分为肺泡巨噬细胞、肺间质巨噬细胞、气道内巨噬细胞、肺血管内皮巨噬细胞和胸膜巨噬细胞，其中与支气管哮喘发病有关的主要是肺泡巨噬细胞、肺间质巨噬细胞和肺血管巨噬细胞。

巨噬细胞表面有较多的小棘状突起和伪足，以利于阿米巴运动。

电镜下可以很容易地识别巨噬细胞，发现在未激活巨噬细胞的胞质内含有大量的溶酶体颗粒。

当巨噬细胞吞噬外来颗粒时，胞浆内的溶酶体颗粒可以与之融合，从而产生相关信息传递给其他免疫细胞引起机体免疫过程。

四、淋巴细胞
淋巴细胞是一组不同种类的、在支气管哮喘发病过程中有着不同功能的细胞群，在支气管的粘膜下层有着较多的淋巴细胞，普通显微镜下识别和观察淋巴细胞及其亚群的种类和数目是不可能的，必须依赖电镜进行观察。

Jeffey等对支气管哮喘患者的支气管粘膜组织的电镜观察证实，哮喘病人支气管粘膜中的一种称之为非典型的上皮内淋巴细胞( atypical intraepitheLial lymphocyte)较正常人明显增加，通过借助免疫细胞组化技术和单克隆抗体技术证实，发现这些增多的非典型上皮内淋巴细胞主要为CD2+5、CD8+和CD3+细胞，其中以CD2+5细胞的数目最多。

电镜下B淋巴细胞的胞浆较为丰富，内质网中的池( cisterna)中含有的大量透明物质是免疫球蛋白，由于B淋巴细胞的生存期很短，估计B淋巴细胞在其他细胞因子的作用下裂解而释放免疫球蛋白。

目前对淋巴细胞的研究主要集中在其功能方面，对其形态学的研究尚少。

第四节气道平滑肌的病理学特征
以前对支气管哮喘的病理学研究大多数集中在气道粘膜层，对气道平滑肌的病理学改变了解较少，对哮喘病人气道组织病理学的研究已有80余年的历史，但从70年代才开始对气道平滑肌的病理学形态的变化和研究给予关注，并证实了哮喘病人的气道平滑肌的反复而持续的痉挛可以导致平滑肌细胞的增生和肥大，并由此可以导致气道壁增厚的器质性病变。

气道平滑肌痉挛的增生和肥大是引起气道反应性增高的主要原因之一，由于平滑肌细胞数目的增多、细胞肥大所导致的收缩力增加以及气道平滑肌增生所导致的气道重塑( airway remodeling)，可使气道对变应原或刺激物产生过度反应。

近10年来对哮喘病人气道平滑肌
细胞的超微结构也进行了研究，但由于从哮喘病人活体难以获得气道平滑肌的病理标本，因此有关这类研究的报道较少，研究深度也不够。

目前有关气道平滑肌细胞的详细和深入的研究多来源于哮喘动物模型，由于狗的气道平滑肌的组织结构与人的气道平滑肌组织结构较为相似，因而通过对狗气道平滑肌组织结构的了解对进一步观察人类的气道平滑肌组织结构是非常重要的。

目前对狗的气道平滑肌的组织结构和平滑肌细胞的超微变化已有较多的研究。

下面介绍正常的气道平滑肌细胞的结构和哮喘时的气道平滑肌增生组织病理学。

一、正常气道平滑肌细胞的结构
（一)基本结构
从目前的研究来看，气道平滑肌可分为单单位和多单位两种类型，单一单位型平滑肌由单个平滑肌细胞构成，具有自发节律性，电兴奋传递和神经冲动传导速度快，因此极易引起平滑肌的过度收缩反应，而多单位平滑肌则相反，有多个平滑肌纤维组成，不易产生收缩反应。

在婴幼儿的气道通常有着较为明显的内外两层平滑肌，内层平滑肌纵向走行，外层则横向走行。

随着年龄的增长，气道的内层平滑肌逐渐退化甚至完全消失。

同时随着气道分支的变细，气道壁的软骨环减少，外层横向走行的平滑肌逐渐失去其梭状形态的结构特点，最终成为附有上皮的肌性管道。

（二）超微结构
对气道平滑肌超微结构的研究对了解气道平滑肌在哮喘发病中的地位具有重要的价值，近年来对正常的气道平滑肌的结构进行了较为详细的电镜下观察，特别是对平滑肌细胞的致密体、致密带以及肌浆网和线粒体进行的观察，帮助人们对平滑肌细胞有了进一步的了解。

镜下的平滑肌纤维平行排列，每一肌束含300～400个肌细胞，其中10%为成纤维细胞。

平滑肌松弛状态下的单个肌细胞呈纺锤形，细胞膜的形态不规则，有很多突起和膜限小泡，小泡内含有胶原蛋白、弹性纤维、肌浆网和基膜样物质。

电镜下还发现气道平滑肌细胞内有类似于横纹肌肌节的致密体和致密带结构。

这可能是存在于细胞内的电子高密度区；气道平滑肌的另一超微结构特点是线粒体和肌浆网结构。

电镜下可见线粒体分散于胞液中，周围有糖原颗粒聚集。

肌浆网多呈小泡状或管状，是胞内钙的重要来源地。

北京哮喘医院：
北京哮喘网：。