伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应一例分析_赵海鹰

伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应一例分析

赵海鹰，毛雪菲，李丽君，邢秀玲，王海燕，马艳荣，张娜，于露彦，马小磊

作者单位:063000河北唐山，解放军255医院内七科

［摘要］目的探讨伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应的发生机制。方法回顾分析1例小细胞肺癌予伊立替康联合顺铂化疗致严重不良反应的临床资料。结果本例因间断性干咳就诊，在外院诊断为小细胞肺癌予依托泊苷+顺铂化疗5个周期，效果不明显。入我院后行伊立替康+顺铂常规剂量化疗，化疗12d 后出现重度腹泻，经相应检查诊断为重度迟发型腹泻、骨髓抑制、肝肾功能损害。予相应治疗后出院。结论伊立替康所致严重不良反应存在个体差异，与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶家族的表达及活性密切相关。有望通过基因组学技术来预测伊立替康的毒性，指导临床剂量的选择，以达到个体化治疗的目标。

［关键词］伊立替康;顺铂;药物疗法;不良反应［中国图书资料分类号

］Ｒ453［文献标志码

］B ［文章编号

］1002-3429(2013)11-0081-03［DOI ］10．3969/j．issn．1002-3429．2013．11．035

1病例资料

女，

56岁。因间断性干咳8月余入院。8个月前无明显诱因出现间断性咳嗽，无咳痰及咯血，予抗感染治疗效果欠佳。发病半个月后就诊当地医院，胸部CT 示左肺占位性病变，纤维支气管镜活检示左肺小细胞癌。行依托泊苷+顺铂(EP )方案化疗3个周期，病灶较前明显缩小。行肺部病灶伽马刀治疗后，继续按原EP 方案化疗2个周期。入院前1个月出现发热，体温最高达39．3ħ，复查胸部CT 发现肺部病灶较前明显增大，血常规提示贫血，予抗感染、升血红蛋白等对症治疗，体温逐渐降至正常。为求进一步治疗入我院。有风湿性心脏病20余年，自服美托洛尔、单硝酸异山梨酯片、

阿司匹林肠溶片等药物;有阵发性心房颤动病史8月余;有甲状腺功能减退症病史1个月，未正规用药。查体:体温36．3ħ，血压110/70mmHg ，体重77．5kg 。轻度贫血貌，表情淡漠，查体合作。全身浅表淋巴结未触及增大;左肺呼吸音减弱，右肺呼吸音清，未闻及啰音;心率76/min ，律齐;腹软，无压痛;双下肢无水肿。神经系统检查无异常。查血白细胞7．72ˑ109

/L ，红细

胞2．54ˑ1012/L ，血红蛋白75g /L ，血小板188ˑ109

/L 。肝肾功能、血糖、血脂、心肌酶未见明显异常。心电图

大致正常。第3天行伊立替康120mg (第1、

8天)联合顺铂40mg (第1 3天)化疗，同时予昂丹司琼止吐、还

原型谷胱甘肽保肝、泮托拉唑抑酸护胃等辅助治疗。期间出现恶心、呕吐、腹部不适等严重胃肠道反应，给予静脉补液、营养支持对症治疗。于化疗第12天出现腹泻，黄色水样便，开始每天5 6次，严重时每天10余

次，不能自控，发热达39ħ。查血白细胞0．29ˑ109

/L ，

中性粒细胞0，红细胞2．54ˑ1012/L ，血红蛋白76g /L ，

血小板37ˑ109

/L ;便常规:棕色水样便，红细胞3 5/

高倍视野，潜血(+);血糖8．5mmol /L ;肝功能:直接胆红素27．9μmol /L ，间接胆红素27．4μmol /L ;肾功能:肌酐168．7μmol /L ，尿素11．4mmol /L 。拟诊:严重骨髓抑制及重度迟发性腹泻。嘱患者服用洛哌丁胺(易蒙停，首次4mg ，后改为2mg /2h )，皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子每日300μg ，同时予抗感染、保肝、补液及输注新鲜红细胞、血浆等治疗。病情进一步发展，易蒙停连续服用48h 腹泻不能完全控制，后改为每次大便后服用2mg ，同时加用蒙脱石散(思密达)、奥曲肽，仍伴有难治性恶心、呕吐，几乎不能进食，后嘱患者禁食，行全静脉营养(消化道症状持续近半个月，恶心、呕吐、腹泻逐渐停止，逐渐恢复正常饮食)。2d 后体温降至正常，病房隔离，紫外线消毒(虽Ⅳ度骨髓抑制持续2周，但未再出现发热)。于化疗第14天复查血白

细胞0．23ˑ109

/L ，中性粒细胞0，红细胞3．09ˑ1012/L ，血红蛋白94g /L ，血小板9ˑ109/L ;便常规:红

棕色稀汁，红细胞13 15/高倍视野，潜血(+);肝功能:直接胆红素57．4μmol /L ，间接胆红素24．8μmol /L ;肾功能:肌酐367．6μmol /L ，尿素28．8mmol /L ;胆碱酯酶3593U/L 。诊断:严重骨髓抑制合并肝肾功能损害，继续输入血浆、血小板及重组人

粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素-11皮下注射等治疗。化疗第20天复查血白细胞3．73ˑ109

/L ，中性粒细胞2．27ˑ109/L ，红细胞2．97ˑ1012/L ，血红蛋白91g /L ，血小板12ˑ109/L ;电解质:K +3．89mmol /L ，

Na +133．7mmol /L ，Cl －101．5mmol /L ，Ca 2+2．15mmol /L ;血糖7．41mmol /L ;肝功能:直接胆红素110．3μmol /L ，间接胆红素48．3μmol /L ;肾功能:肌酐103μmol /L ，尿素16．9mmol /L ，白蛋白26．8g /L 。肾损伤指标逐渐下降，骨髓抑制逐渐恢复，但黄疸指数升高。继续保肝、

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临床误诊误治２０13年11月第26卷第11期ＣｌｉｎｉｃａｌＭｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ＆Ｍｉｓｔｈｅｒａｐｙ熏Ｖｏｌ．26熏Ｎｏ．11熏November ２０13

降黄、升血红蛋白等治疗，期间共输注血小板156U、去白红细胞及全血3000ml、人血白蛋白200g。直至化疗后第38天，白细胞及血小板才恢复至正常水平。胆红素及肌酐、尿素降至正常。但胆碱酯酶仍低2361U/L。因患者基础疾病较多，期间还合并心律失常及血压变化，予相应治疗，1周期化疗，住院40余日出院。

2讨论

盐酸伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂，有广谱、强效的抗肿瘤活性，它及其代谢物对表达多药耐药性的肿瘤仍然有效，可有效治疗小细胞及非小细胞肺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃癌、转移性结直肠癌、恶性淋巴瘤等［1-2］。本例为小细胞肺癌，使用伊立替康联合顺铂二线化疗治疗，剂量在常规范围内，出现重度恶心、呕吐、迟发性腹泻、骨髓抑制、肝功能(主要是胆红素)异常。因患者一线治疗曾予EP方案化疗5个周期，耐受性可，所以此次化疗出现的严重不良反应考虑主要为伊立替康所致。

2.1迟发性腹泻迟发性腹泻为盐酸伊立替康的主要胃肠道反应，其药品说明书(江苏恒瑞医药股份有限公司)标明:腹泻(用药24h后)是本品剂量限制性毒性反应。在遵从腹泻处理措施的患者中，单药治疗中有20%发生严重腹泻，联合治疗中有13．1%发生严重腹泻。有文献报道出现第1次腹泻的中位时间为单药滴注本品后第5天，在每周联合治疗方案中通常出现第1次腹泻的中位时间为滴注伊立替康后第11天［3］。本例用药第12天出现重度腹泻，不可控，规律应用易蒙停，腹泻、恶心、呕吐等消化道症状持续约半个月才逐渐恢复。

伊立替康导致迟发性腹泻的机制尚不十分清楚，第一种机制认为是由SN-38对肠黏膜的直接组织损伤引起，肠道内细菌和羧酸酯酶在此发病机制中起重要作用，肠道内SN-38通过干扰DNA的Topo-1而对肠黏膜产生直接损伤;第二种机制认为伊立替康可导致明显的肠黏膜损伤，包括肠壁的增厚、出血、水肿、隐窝数量减少以及伪膜物质的生成;第三种机制认为伊立替康增加了结肠环氧合酶-2的表达，从而增加了肠黏膜和平滑肌细胞对前列腺素E2的分泌，而前列腺素E2可以激活结肠黏膜黏液的分泌和肠道的蠕动，并且通过抑制Na+-K+-ATP酶活性而影响电解质的吸收、Cl－通道的开放和失水过程;另外伊立替康增加血栓素A2的生成，从而导致结肠Cl－分泌增加而失水，而前列腺素E2和血栓素A2导致的两次结肠黏膜损伤引起了迟发性腹泻［4］。另有研究发现，伊立替康诱导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生成可以导致化疗后腹泻的发生，认为TNF-α与伊立替康所致的肠道炎症和损伤有密切的联系［5］。有报道显示，尿苷二磷酸葡萄糖转移酶等位基因阳性患者与延迟性腹泻的发生呈正相关，此基因可作为预测胃肠道不良反应的指标［6］。还有报道提示尿苷二磷酸葡萄糖转移酶等位基因可作为预测毒性的指标［7］。为预防和减少伊立替康所致不良反应的发生，在治疗前应行基因型检测，并根据患者的基因分型给予安全的伊立替康剂量非常重要。

2.2骨髓抑制中性粒细胞减少是伊立替康的剂量限制性毒性反应，是可逆转和非蓄积的。伊立替康药物说明书(江苏恒瑞医药股份有限公司)标明:78．7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，严重者(中性粒细胞计数＜0.50ˑ109/L)占22．6%。在可评价的周期内，18%出现中性粒细胞计数＜1.00ˑ109/L，其中7．6%中性粒细胞计数＜0.50ˑ109/L，到最低值的中位时间为8d，通常在治疗第22天时可完全恢复正常。

6.2%的患者(按周期为1．7%)出现严重中性粒细胞减少症合并发热;10．3%的患者(按周期为2．5%)出现感染;5．3%的患者(按周期为1．1%)出现严重粒细胞减少症并感染。贫血的发生率为58．7%。7．4%的患者出现血小板减少症(＜100ˑ109/L)。在伊立替康上市后使用中，曾报道1例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症。本例出现Ⅳ度骨髓抑制且三系血细胞减少，持续时间1个月左右，临床少见。

2.3肝肾功能损害盐酸伊立替康药品说明书(江苏恒瑞医药股份有限公司)标明:血清中短暂、轻中度转氨酶及碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率为9．2%、8．1%和1．8%，有7．3%的患者可出现短暂的轻中度血清肌酐水平升高。文献报道，伊立替康联合顺铂治疗小细胞肺癌患者可致Ⅰ Ⅱ度肝肾功能损害，占所有小细胞肺癌患者的41．4%［8］。有报道UGT1A1*28纯合变异基因型TA7/7患者出现严重的胆红素升高(＞正常值5倍)［9］。本例出现Ⅱ度肾功能损害，Ⅳ度肝功能损害(主要是胆红素升高)，且持续1月余才逐渐恢复正常。

综上所述，盐酸伊立替康的主要剂量限制性毒性反应是骨髓抑制和延迟性腹泻，若处理不及时可引起治疗相关死亡［10］，其与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶家族的表达及活性密切相关［11］。有研究提示，UGT1A1*28变异体发生骨髓抑制和延迟性腹泻的风险高于野生型者［12-13］。UGT1A1*6在亚洲人群中呈高表达，且与伊立替康所致的骨髓抑制和腹泻相关［14-16］。UGT1A1*28变异体可导致胆红素升高［9，17］。随着药物遗传学领域的发展，有望通过基因组学技术来预测伊立替康的毒性，指导临床剂量的选择，以达到个体化治疗的目标。

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