细胞增殖调控与癌细胞优秀课件
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➢ G2/M检验点：是决定细胞一分为二的控制点，检查DNA是 否损伤？细胞体积是否足够大？
➢ 中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完
全分离。
一、MPF的发现及其作用
(Maturation-promoting factor， Mitosis-promoting factor)卵细胞促成熟因子 或细胞促分裂因子或M期促进因子
泛素由76个氨基
酸组成，高度保
守，普遍存在于
真核细胞。共价
结合泛素的蛋白
质能被蛋白酶体
识别和降解，这
是细胞内短寿命
蛋白和一些异常
蛋白降解的普遍
途径。
细胞周期中周期蛋白水平的调节
（三） G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK激酶
G1期周期蛋白主要包括周期蛋白D、E和A。 cyclinD－CDK4或CDK6复合物： G1期 cyclinE－CDK2复合物： G1/S期 cyclinA－CDK2复合物：DNA复制因子RF-A
周期蛋白A，B 周期蛋白D1，D2，D3 周期蛋白E 周期蛋白A ? 周期蛋白D1，D2，D3
四、CDK和CDK抑制因子
• 细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase， CDK)。 只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性。
• 已知的CDK均含有一段相似的激酶结构域，这一区域 有一段保守序列，即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有 关。
G2/M期转化与CDK1激酶的关键性调控作用
CDK1激酶使一些蛋白磷酸化如将核纤层蛋白磷酸化导 致核纤层解体、核膜消失；将H1磷酸化导致染色体的 凝缩等。
M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化
G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK激酶
（一） G2/M期转化与CDK1激酶的关键性调控作用
CDK1(Cdc2)激酶 （ＭＰＦ）与周期 蛋白B (Cyclin B) 结合, Cyclin B在 G1期开始合成，通 过S期到G2期达到 最大含量，MPF开 始表现激酶活性， 到G2晚期MPF活 性到达最大并维持 到M期的中期阶段
第二节 癌 细 胞
比喻：动物体（人）— 一个特殊的“社会”（society）; 细胞 — “社会”中的个体（individuals）; 原则 — “个体”的自我牺牲（self-sacrifice）; 癌细胞 — “社会”中的“不轨分子”（违反上述
原 则， “疯狂增殖”）。
相关事件：基因突变； DNA复制；DNA修复；细胞周期； 细胞凋亡；细胞分化；基因调控；……
M期细胞与G1、S、G2期细胞融合诱导PCC（早熟染色体凝 缩）：提示M期细胞存在诱导PCC的因子
(a)用非洲爪蟾M期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞, 注射的细胞提取物驱使卵母细胞进入M期, 使核破裂, 并形成纺锤 体。(b)用细胞间期的提取物注射卵母细胞, 不能驱使卵母细胞进 入M期。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDK inhibitor, CDKI）对细胞周期起负调控作用，如Ｐ２１。
五、细胞周期运转调控
Cyclin-Cdk---调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不 同的CDK结合，构成不同的Cyclin-Cdk； 不同的CyclinCdk在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件。
S期
• cell cycle
regulation
酵母
动物
六、其他因素在细胞周期调控中的作用
p53蛋白在细胞周期调控中的作用
抑癌基因蛋白-p53蛋白在出现损伤DNA时, 稳定性提高, 提高了浓度。 p53作为转录激活因子诱导p21CIP的表达, p21CIP是细胞周期蛋白-蛋白激 酶的抑制因子, 它能够抑制Cdk1-,Cdk2-, Cdk3-, Cdk4-周期蛋白复合物, p21CIP同这些Cdk-周期蛋白复合物结合后使细胞阻止在G1期或G2期,抑 制肿瘤的发生。
细胞增殖调控与癌细胞优 秀课件
第一节 细胞增殖的调控 第二节 癌细胞
第一节 细胞增殖调控
MPF的发现及其作用 P34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系 周期蛋白 CDK和CDK抑制因子 细胞周期运转调控 其他因素在细胞周期调控中的作用
ຫໍສະໝຸດ Baidu
细胞周期中的检验点
细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制,主要是确保 周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素 相联系。 ➢G1/S检验点：start点(酵母)或R点(动物)，控制细胞由静止 状态的G1进入DNA合成期，检查DNA是否损伤？细胞外环境 是否适宜？
MPF的生化实质
MPF是一种使多种底物蛋白磷酸化 的蛋白激酶：M期周期蛋白依赖 性蛋白激酶 (Cyclin-dependent protein kinase，ＣＤＫ)，由 Cyclin-Cdk形成的复合物。
MPF=p34cdc2蛋白激酶 (Cdk1)+cyclinB周期蛋白
• 启动细胞从G2期进入M期的相关 事件。
周期蛋白在CDK1激酶活性调节中的作用
CDK1激酶的活性除与周期蛋白B结合外,还需要其它因素的参与
磷酸化
去磷酸化
CDK1激酶活性的调控
（二） M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化
细胞周期运转到中期后，M期周期蛋白A和B降解， CDK1激酶活性丧失，蛋白去磷酸化，细胞周期由 中期向后期转化。
分裂后期促进因子（anaphase promoting complex APC ） 活性与周期蛋白A和B降解密切相关,是分裂中期向分裂后期 转化的关键因素。
• 2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国 人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期 调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。
二、周期蛋白
• 特点：在细胞周期中呈周期性变化。含有一段约100个氨 基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与 CDK结合。
• 作用：激活CDK，引导CDK作用于不同底物。
• G1型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短， M型 周期蛋白在细胞周期中则相对稳定。
• 图14-4 部分周期蛋白分子结构特征
不同类型的周期蛋白
时 相 蛋白激酶
G2→M Cdk1
G1
Cdk2
G1→S Cdk2
S
Cdk2
?
Cdk3
G1
Cdk4
周期蛋白
➢ 中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完
全分离。
一、MPF的发现及其作用
(Maturation-promoting factor， Mitosis-promoting factor)卵细胞促成熟因子 或细胞促分裂因子或M期促进因子
泛素由76个氨基
酸组成，高度保
守，普遍存在于
真核细胞。共价
结合泛素的蛋白
质能被蛋白酶体
识别和降解，这
是细胞内短寿命
蛋白和一些异常
蛋白降解的普遍
途径。
细胞周期中周期蛋白水平的调节
（三） G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK激酶
G1期周期蛋白主要包括周期蛋白D、E和A。 cyclinD－CDK4或CDK6复合物： G1期 cyclinE－CDK2复合物： G1/S期 cyclinA－CDK2复合物：DNA复制因子RF-A
周期蛋白A，B 周期蛋白D1，D2，D3 周期蛋白E 周期蛋白A ? 周期蛋白D1，D2，D3
四、CDK和CDK抑制因子
• 细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase， CDK)。 只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性。
• 已知的CDK均含有一段相似的激酶结构域，这一区域 有一段保守序列，即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有 关。
G2/M期转化与CDK1激酶的关键性调控作用
CDK1激酶使一些蛋白磷酸化如将核纤层蛋白磷酸化导 致核纤层解体、核膜消失；将H1磷酸化导致染色体的 凝缩等。
M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化
G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK激酶
（一） G2/M期转化与CDK1激酶的关键性调控作用
CDK1(Cdc2)激酶 （ＭＰＦ）与周期 蛋白B (Cyclin B) 结合, Cyclin B在 G1期开始合成，通 过S期到G2期达到 最大含量，MPF开 始表现激酶活性， 到G2晚期MPF活 性到达最大并维持 到M期的中期阶段
第二节 癌 细 胞
比喻：动物体（人）— 一个特殊的“社会”（society）; 细胞 — “社会”中的个体（individuals）; 原则 — “个体”的自我牺牲（self-sacrifice）; 癌细胞 — “社会”中的“不轨分子”（违反上述
原 则， “疯狂增殖”）。
相关事件：基因突变； DNA复制；DNA修复；细胞周期； 细胞凋亡；细胞分化；基因调控；……
M期细胞与G1、S、G2期细胞融合诱导PCC（早熟染色体凝 缩）：提示M期细胞存在诱导PCC的因子
(a)用非洲爪蟾M期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞, 注射的细胞提取物驱使卵母细胞进入M期, 使核破裂, 并形成纺锤 体。(b)用细胞间期的提取物注射卵母细胞, 不能驱使卵母细胞进 入M期。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDK inhibitor, CDKI）对细胞周期起负调控作用，如Ｐ２１。
五、细胞周期运转调控
Cyclin-Cdk---调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不 同的CDK结合，构成不同的Cyclin-Cdk； 不同的CyclinCdk在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件。
S期
• cell cycle
regulation
酵母
动物
六、其他因素在细胞周期调控中的作用
p53蛋白在细胞周期调控中的作用
抑癌基因蛋白-p53蛋白在出现损伤DNA时, 稳定性提高, 提高了浓度。 p53作为转录激活因子诱导p21CIP的表达, p21CIP是细胞周期蛋白-蛋白激 酶的抑制因子, 它能够抑制Cdk1-,Cdk2-, Cdk3-, Cdk4-周期蛋白复合物, p21CIP同这些Cdk-周期蛋白复合物结合后使细胞阻止在G1期或G2期,抑 制肿瘤的发生。
细胞增殖调控与癌细胞优 秀课件
第一节 细胞增殖的调控 第二节 癌细胞
第一节 细胞增殖调控
MPF的发现及其作用 P34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系 周期蛋白 CDK和CDK抑制因子 细胞周期运转调控 其他因素在细胞周期调控中的作用
ຫໍສະໝຸດ Baidu
细胞周期中的检验点
细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制,主要是确保 周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素 相联系。 ➢G1/S检验点：start点(酵母)或R点(动物)，控制细胞由静止 状态的G1进入DNA合成期，检查DNA是否损伤？细胞外环境 是否适宜？
MPF的生化实质
MPF是一种使多种底物蛋白磷酸化 的蛋白激酶：M期周期蛋白依赖 性蛋白激酶 (Cyclin-dependent protein kinase，ＣＤＫ)，由 Cyclin-Cdk形成的复合物。
MPF=p34cdc2蛋白激酶 (Cdk1)+cyclinB周期蛋白
• 启动细胞从G2期进入M期的相关 事件。
周期蛋白在CDK1激酶活性调节中的作用
CDK1激酶的活性除与周期蛋白B结合外,还需要其它因素的参与
磷酸化
去磷酸化
CDK1激酶活性的调控
（二） M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化
细胞周期运转到中期后，M期周期蛋白A和B降解， CDK1激酶活性丧失，蛋白去磷酸化，细胞周期由 中期向后期转化。
分裂后期促进因子（anaphase promoting complex APC ） 活性与周期蛋白A和B降解密切相关,是分裂中期向分裂后期 转化的关键因素。
• 2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国 人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期 调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。
二、周期蛋白
• 特点：在细胞周期中呈周期性变化。含有一段约100个氨 基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与 CDK结合。
• 作用：激活CDK，引导CDK作用于不同底物。
• G1型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短， M型 周期蛋白在细胞周期中则相对稳定。
• 图14-4 部分周期蛋白分子结构特征
不同类型的周期蛋白
时 相 蛋白激酶
G2→M Cdk1
G1
Cdk2
G1→S Cdk2
S
Cdk2
?
Cdk3
G1
Cdk4
周期蛋白