血管组织工程中支架材料的应用与进展

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ｔ摘要】血管组织支架是血管组织工程研究的重点内容。铺备支架的材料包括天然材料稻人工合成材｛｜８ｆ霉 天然材料翼有良好的细胞和组织相容性，人工合成的聚合物支架在结构形状、机械强度及规模化生产方 面均具有很大的优势，但二者均有很多问题要克服。近年来，该领域有了很大发展，出现了杂交支架、纳
增加胶原对机械力的顺应性。但由于弹力蛋白的低 溶性，很难将其掺入组织工程支架中。目前许多关于 胶原支架的研究集中在胶原支架与血管细胞如何构 建．而未来更重要的是如何提高胶原支架的力学强 度，使其在生物体内能够长时间耐受ＩｌＩＬ流的冲击。 ２．２纤维蛋白 另一种主要的天然细胞支架材料 是纤维蛋白［１０－１１］。纤维蛋白凝胶是自然产生的、具有 降解特性的基质，与凝血过程的终末产物相似。其 纤维结构与生理的凝眦块类似。基于纤维蛋白制成 的支架，不但具有理想的生物相容性、生物降解性 和较高的亲和性，而且能促进血管牛成、组织修复。 Ｂｅｎｓａｉｄ等【１２】认为．纤维蛋白本身具有和细胞黏附的 位点，具有较好的细胞种植及基质产生效果。事先 由患者ｍ液获得纤维蛋白制成支架。同时种植自体 来源的细胞，可以避免异物植入的排斥反应。Ｔｒｅｎｔｉｎ 等［１３１对纤维蛋白进行基因修饰，使其具有更好的机 械和生理功能，并且能够释放出生长因子。Ｙｅ等ｕ４１ 把纤维蛋白凝胶作为可降解三维支架进行组织工 程血管研究发现，细胞在支架上生长情况良好．细胞 产生的胶原组织在支架材料上不断沉积。同时无毒 性降解产物和炎性反应发生。Ｉｓｅｎｂｕｒｇ等¨５１发现纤 维素凝胶基质内面能够在血流动力剪切力的作用 下很好地贴附内皮细胞。
ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
ｉｍｐｌａｎｔｓ：ｉｍｐｒｏｖｅｄ
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ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
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ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ
ｂｙ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ａｃｉｄ明．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，
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万方数据
中同现代普通外科进展２００９年９月
第１２卷第９期
支架腔面固化一些具有抗栓功能的分子。从而创立 一个非细胞性的纳米抗血栓表层；２）固化一些分 …”磁
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明胶是胶原的部分变性衍生物．无抗原
性，生物相容性好，可完全生物降解。与胶原相似， 机械强度较低，现在大多作为制备复合支架的材 料。构建的组织工程血管最终成功应用于生物体内 的最重要指标是：能否解决支架腔内或壁内细胞的 营养及氧气供给问题。即能否实现支架自身的“血 管化”。Ｆｒｅｒｉｃｈ等【１６１以明胶作为血管支架，在搏动性 力作用下，进行内皮细胞种植。１６ ｄ后发现，不但内 皮细胞贴附良好。而且支架内出现了许多相互连通 的“毛细血管”样网络结构，在某种程度上实现了支 架自身的“血管化”。 ３人工合成材料支架 人工合成聚合物支架最主要的优势在于它具 有精确的可操作性，包括分子量、形状、孔隙率、微 细结构、弹力强度和降解时间等ｍ］。最显著的缺点 是缺乏生物信号而不易被细胞识别。 合成材料支架应具有生物相容性．适于细胞贴 附和基质沉积。同时还应具有传递弹性的作用．以 适应血管在体内的功能。在设计时．支架的结构参 数如孔隙大小、孔隙率、表面积（包括表面体积比） 均应考虑到［１７ ３。其他结构特征参数如孑Ｌ隙形状、孔 壁的形态学、孔之间的连通管等，在细胞的种植、迁
ｖａｓｃｕ｜ａｒ ｇｒａｆｔｓ．
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乳酸、聚乙醇酸、乳酸一乙醇酸共聚物、聚乙交酯、聚 ８一己内酯、聚氨酯、左旋聚乳酸等。 ２天然材料支架 天然材料被用于组织工程血管主要是由于其 具有和细胞相互影响的优势。不利的因素是天然材 料的机械强度比较差【５】。目前常用的天然材料包括 胶原、纤维蛋白、明胶等。 ２．１胶原１９８６年．Ｗｅｉｎｂｅｒｇ等㈣用动物的胶原凝 胶种植内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞，试图 构建生物血管。这是关于天然材料构建组织Ｔ程血 管的最早尝试。胶原是最常用的一种天然材料，能 够形成高强度原纤维．具有特殊的螺旋状结构，能 有效促进纤维细胞迁移．防止凝血的发生。胶原具 有较高的强度。而且适于种植内皮细胞，被广泛用 于组织工程血管支架研究，由小肠黏膜下层获得的 胶原已在体外成功用于血管支架的制作ｍ］。但胶原 本身存在容易导致血栓形成、内在机械力非常低等 不利因素，影响了其应用。Ｂｅｒｇｌｕｎｄ等…研究表明弹 力蛋白能够使胶原支架更坚固，能提高胶原黏性。
・前沿与进展・Ｆｒｏｎｔ
ａｎｄ Ａｄｖａｎｃｅ・ Ｖ０１．１２ Ｎｏ．９
中国现代
普通外科进展
Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｕｒｒ Ａｄｖ Ｇｅｎ Ｓｕｒｇ
２００９
ｊ｝：９月第１２卷第９期５ｅｐ．２００９
血管组织工程中支架材料的应用与进展
李春民’汪忠镐２ －首都医科大学附属复兴医院血管外科（北京 ｚ首都医科大学宣武医院血管外科（北京
【１９］Ｓｈｅｎ ＪＹ，Ｃｈａｎ－Ｐａｒｋ ａｎｄ
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用较多，发展较迅速的是电纺丝技术‘～］。
纳米技术在血管组织工程中的应用主要是能够 建立一个适于细胞定向分化和组织增殖的细胞外微 环境，在这个环境中，纳米支架能够町控地使血管细 胞的表型得以表达，同时使细胞表达自身的生物学 功能俐。利用纳米技术提高组织下程血管腔面的抗 血栓功能已取得了令人瞩目的成绩，目前基于纳米 技术建立的抗血栓的管腔面有３种方式【刀＿勰］：１）在
ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ
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ｃｕｌｔｕｒｅ：ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｌｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｍｅｄ，２００６，２：２６．
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［１７】Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ Ａ．Ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ伯目ｌｌａｒ ｇｒａｆｔｓ闭．Ｍａｒｘ Ｂｉｏｌ，
２０００．１９（４）：３５３—３５７．
ｆ基金项目】国家高技术研究发展计划基金资助项目（２００６ＡＡ０２Ａ１３４） 【作者简介】李春民（１９７１－０２～），男，山东菏泽人，博士。研究方向：血管外科。
Ｔｅｌ：（０１０）８８０６２９２８
Ｅ—ｍａｉｌ：Ｉｃｍｂｓ＠１２６．ｃｏｍ
万方数据
李春民，；下鬯镐．ｆｆ『Ｉ管组织Ｔ程中支架材料的宦用与进展
ＴＥＶＧ）。即利用工程学和生命科学原理构建的生物 血管ｕ１。主要包括血管种子细胞和支架。血管组织支 架是活细胞在体外生长所需的支持物．提供一个供 细胞生长的三维空间，便于细胞黏着、生长和新陈 代谢。就血管组织工程中支架材料近年的进展进行 综述。 １支架材料概述 支架材料除了应具有良好的生物相容性、血液 相容性、组织稳定性、无免疫原性和一定的可塑性、 抗张强度和弹性［２－３］。还应有适合细胞迁移和增殖的 多孔结构、与细胞长入和基质分泌相当的生物降解 速度、有利于细胞贴附和增殖的表面化学特性【４】。 制备支架的材料包括天然材料和人工合成材 料。天然材料是自然界中存在的大分子物质，包括 胶原、层黏连蛋白、纤维结合蛋白、基质胶、透明质 酸、纤维蛋白、壳聚糖、脱细胞基质等：人工合成材 料多为高分子可降解材料，目前种类繁多，包括聚
米材料支架等新型支架。就血管支架材料的研究进展进行综述。
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￡关键词】组织工程・生物相容性材料・血管支架
【中图分类号】Ｒ３１８ ｌ文献标识码】Ａ
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、文鼍獭号、１００９—９９０５（２００９）０９—０７８８娟．｜…？灏如菇Ｌ如Ａｉ套蕊垴晶．ｊ毳蕊‰‰ｉ玻‰。舭。溅媳？薅弧锄“滋
。２０世纪８０年代。随着相关学科的发展，出现了 组织工程血管（ｔｉｓｓｕｅ—ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ
２．３明胶
移、生长、基因表达和在３Ｄ环境中新组织的形成方 面均有重要作用。材料支架具有９０％孔隙率和孔径 为１００～３００斗ｍ就能够提供好的生物相容性。为了 能大体模拟自然血管，一些支架在设计时添加了沟 槽、微通道及特定朝向的孔隙以引导细胞生长和迁 移。支架的微通道和细胞培养的环境促进营养物质 的转入和细胞代谢废物的转出。现在已有用数值模 拟建立的有特殊微管和营养转运的网状结构。通过 灌注法获取血管网络及形态。利用计算机技术进行 处理，可以得出所需血管的精确３Ｄ图形。 随着技术的发展，材料孔隙的连接性、孔隙间 连通管、孔隙融合问题得以解决．更适于细胞生长 的支架不断被开发出来¨８｜。另外，更精确的由计算 机控制的制作方法能够提供多孔隙的支架ｉｔ９］。 ４杂交支架 杂交支架是利用自然材料和合成材料复合制 成的支架１２０Ｊ，结合了人工合成材料容易制作、结构 容易控制、机械强度良好和生物材料（如胶原等）易 与细胞反应、亲水性良好的优点，满足了体外构建 组织工程支架的需要。细胞能够顺利种植。按照同 一质量标准重复生产，可控制结构和化学成分。杂 交支架构建标准如下ｆ２ｌ也１：１）支架表面可促进细胞 黏附、加快细胞生长、保持细胞分化的表型。２）具有 生物相容性，体内产物无毒、无易致感染性。３）生物 可降解性，最后可以从体内排出。４）高孔隙率，可以 提供足够的空间供细胞黏附．因为细胞培养过程中 有细胞外基质再生和大量的沿支架弥散。５）孔隙结 构能够使细胞沿支架立体分布、容易使同种组织形 成。６）能够可蕈复地制成３Ｄ结构，耐受强机械力。 ５纳米材料支架 纳米技术为开展组织Ｔ程技术提供了全新的平 台．这是一个发展迅速的领域。能够在许多方面克服 现有其他方法无法解决的难题。纳米技术研究结构 尺寸在０．１～１００ ｎｌｒｌ范围内材料的性质和应朋．组织 工程血管支架可以由纳米材料或经过纳米技术处理 的天然材料制成∞］。可利用相分离、电纺丝、结构蛋 白多肽的自组装等技术构建纳米血管支架，目前应
ｍａｔｒｉｘ
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ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
ｔｉｓｓｕｅ
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Ｓｕｒｇ，２０００．１７（５）：５８７－５９１．
【１５】Ｉｓｅｎｂｕｒｇ ＪＣ，Ｓｉｍｉｏｎｅｓｅｎ ＤＴ，Ｖｙａｖａｈａｒｅ ＮＲ．Ｅｌａｓｔｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ
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子，使腔面的内皮化得到明显提高，从而实现抗凝 的目的；３）应用磁珠标记的内皮细胞，以提高管腔 的内皮化。然而如何在体内保持长期的抗血拴功能 仍旧是一个挑战。 ６结语 由于临床对人工血管的需求量越来越大。人们 对其研究和相关的投入也在不断加大。随着相关学 科的发展，目前困扰支架材料的难题将会被不断解 决。不久的将来，具有完全人体生理功能的组织工 程血管必将获得成功。 参考文献