chapter-04手性药物
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这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
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6
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近
如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
研究表明，致畸性由其（S）-体所引起，而其（R）-
体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在
代谢中（R）-体可转变为（S）-体，所以单独使用（R）
-体也有毒副作用。
O
H
N
O
N
O
H
N
O
N
OO H
OO H
(R)
(S)
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(4-5)
5
(二)、手性药物的地位与发展趋势
1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在 美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。
Prochiral compounds
不对称催化
手性催化剂
SSSS SSSSSSSSSSSSSSSSSSSRSSSS
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三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
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8
❖ 3. 对映体具有不同的药理活性
❖ （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体 仅有副作用或毒性。
❖ （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅 相成”的作用。
❖ （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其对映体诺夫 特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。
多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧 催化作用，而对D-多巴没有作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起 粒细胞减少等严重不良反应。 因此，必须服用单一对映体—L-多巴（4-1）。
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4
反应停事件：
40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度 胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医 药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐 药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。
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§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。
结晶法拆分又分为 直接结晶法拆分：适用于外消旋混合物。 非对映异构体拆分：适用于外消旋化合物的拆分。
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一、结晶法拆分外消旋混合物
外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美 有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体
外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物， 虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对 映异构体。
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（二）直接结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一 对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫 做直接结晶法。
冷却至 20℃
加水至100ml 分去晶体，剩下母液
80℃
加2g消旋 体
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同时结晶法（simultaneous crystallization）
将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对 映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两 种对映体结晶。
❖ 该法适用范围窄,只有那些外消旋体的溶解度在相同 温度下是其光学异构体的2倍左右的物质才有可能 用直接结晶法。
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直接结晶法
1g R氨基醇
5g S +5g R 氨基`醇饱和液 （80℃，100ml）
冷却至 20℃
析出2g R 氨基醇 （余下4g R,5g S）
滤过
2g S 氨基 醇析出
10
制备手性化合物的方法
Racemic mixture RSSRRSRSRRRSRRSSRRRRRSSRSSR
拆分
SSS
S S
SSS SS
SSRSSS
RSRRRRRRRRRRRRRRRRRR
Chiral molecule RSRRRRRRRRRRRRRRRRR
不对称合成
RSRRRRSRRRRRRRRRSSRRRSR
❖ （4）对映体具有相反的作用。
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二、手性药物的制备技术 结晶法拆分
化学控制
前手性化合物
普通化学合成
动力学拆分 色谱分离
不对称合成
化学计量型 催化型
Hale Waihona Puke Baidu
手性化合物—手性源合成
直接结晶法 非对映体结晶
生物控制
天然物提取 控制酶代谢
发酵工程
悬浮生长细胞 固定化细胞
悬浮酶 酶工程
固定化酶
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第四章 手性药物的制备技术
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1
§4.1 概述 §4.2 外消旋体拆分 §4.3 利用前手性原料制备手性药物 §4.4 利用手性源制备手性药物
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2
§4.1 概述
一、手性药物
手性(chirality)：是三维物体的基本属性。如果一个 物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。
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7
2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异
活性体 eutomer：与靶标具有较高亲和力的对映 体； 非活性体 distomer：而与靶标亲和力较低的对映 体。 异构体活性比（eudismic ratio，ER）越大，作用 于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有 效剂量就越低。
手性药物特点：副作用少、使用剂量低和疗效高等
研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势： 一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结 构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大； 二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实 现手性转换，也是开发新药的途径之一 。
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3
【例】多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过 血脑屏障起作用。 它的活性前体药物L-多巴可以透过血脑屏障，并 在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性化 合物多巴胺发挥作用。
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(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近
如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
研究表明，致畸性由其（S）-体所引起，而其（R）-
体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在
代谢中（R）-体可转变为（S）-体，所以单独使用（R）
-体也有毒副作用。
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(二)、手性药物的地位与发展趋势
1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在 美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。
Prochiral compounds
不对称催化
手性催化剂
SSSS SSSSSSSSSSSSSSSSSSSRSSSS
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三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
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❖ 3. 对映体具有不同的药理活性
❖ （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体 仅有副作用或毒性。
❖ （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅 相成”的作用。
❖ （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其对映体诺夫 特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。
多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧 催化作用，而对D-多巴没有作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起 粒细胞减少等严重不良反应。 因此，必须服用单一对映体—L-多巴（4-1）。
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反应停事件：
40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度 胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医 药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐 药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。
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§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。
结晶法拆分又分为 直接结晶法拆分：适用于外消旋混合物。 非对映异构体拆分：适用于外消旋化合物的拆分。
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一、结晶法拆分外消旋混合物
外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美 有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体
外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物， 虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对 映异构体。
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（二）直接结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一 对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫 做直接结晶法。
冷却至 20℃
加水至100ml 分去晶体，剩下母液
80℃
加2g消旋 体
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同时结晶法（simultaneous crystallization）
将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对 映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两 种对映体结晶。
❖ 该法适用范围窄,只有那些外消旋体的溶解度在相同 温度下是其光学异构体的2倍左右的物质才有可能 用直接结晶法。
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直接结晶法
1g R氨基醇
5g S +5g R 氨基`醇饱和液 （80℃，100ml）
冷却至 20℃
析出2g R 氨基醇 （余下4g R,5g S）
滤过
2g S 氨基 醇析出
10
制备手性化合物的方法
Racemic mixture RSSRRSRSRRRSRRSSRRRRRSSRSSR
拆分
SSS
S S
SSS SS
SSRSSS
RSRRRRRRRRRRRRRRRRRR
Chiral molecule RSRRRRRRRRRRRRRRRRR
不对称合成
RSRRRRSRRRRRRRRRSSRRRSR
❖ （4）对映体具有相反的作用。
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二、手性药物的制备技术 结晶法拆分
化学控制
前手性化合物
普通化学合成
动力学拆分 色谱分离
不对称合成
化学计量型 催化型
Hale Waihona Puke Baidu
手性化合物—手性源合成
直接结晶法 非对映体结晶
生物控制
天然物提取 控制酶代谢
发酵工程
悬浮生长细胞 固定化细胞
悬浮酶 酶工程
固定化酶
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第四章 手性药物的制备技术
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§4.1 概述 §4.2 外消旋体拆分 §4.3 利用前手性原料制备手性药物 §4.4 利用手性源制备手性药物
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§4.1 概述
一、手性药物
手性(chirality)：是三维物体的基本属性。如果一个 物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。
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2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异
活性体 eutomer：与靶标具有较高亲和力的对映 体； 非活性体 distomer：而与靶标亲和力较低的对映 体。 异构体活性比（eudismic ratio，ER）越大，作用 于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有 效剂量就越低。
手性药物特点：副作用少、使用剂量低和疗效高等
研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势： 一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结 构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大； 二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实 现手性转换，也是开发新药的途径之一 。
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【例】多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过 血脑屏障起作用。 它的活性前体药物L-多巴可以透过血脑屏障，并 在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性化 合物多巴胺发挥作用。