受体学概论总结

占领学说 “Occupation theory”
记忆和中枢信息加工
传统药理学
疾病－药效学－分子机制 从整体水平出发，药效学为观察指标 盲目性，开发新药效率低 适于探讨已知药物的机制
反向药理学 Reverse pharmacology
分子靶点－筛选药物－药效学 从分子水平出发，以药物的分子作用机制出发 针对性，高通量筛选 适于寻找新的药物和靶点
最大的膜受体家族 内源性配体：神经递质（去甲、多巴胺、5-羟色胺） 激素（血管紧张素Ⅱ、内皮素-1） 细胞因子（TNF-、PG）
1. G-蛋白偶联受体
－肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 －氨基酸组成不同导致配体特异性 －细胞内部分有GP结合区
G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)：
细胞膜内侧，、、 亚单位组成
多种胞外信号可能共用有限的胞内信使物质和 效应体系 一种受体可能与多种效应器耦联 不同受体可能影响同一效应器
受体动力学
受体－配体相互作用的规律
“Occupation theory” 占领学说（Clark）
“Induced fit theory” 诱导契合学说（Koshland)
“Rate theory” 速率学说（Paton） “Two-state model theory” 二态模型学说（Changeux)
受体的特性
高特异性（Specificity）
高亲和力 (Affinity )：1pmol-1nmol/L浓度配体即可 引起效应 饱和性 (Saturable): 受体数量有限 可逆性 (Reversible)：可解离；可置换
可调节性（Regulability):
受体类型 (Receptor classes)
Intracellular Mechanism: Steroid
Effect
孤儿受体 Orphan receptor
分子克隆技术发展，发现多种受体的同源体 序列已知，而配体未知，功能未明的蛋白受体。 孤儿受体可能成为新的药物作用靶点
1993 1995
阿片受体样受体（ORLI) 孤腓肽:痛觉过敏、刺激摄食、诱发焦虑，参与
1. 受体-G蛋白-腺苷环化酶 (AC)途径
2. 受体-G蛋白-磷脂酶C (PLC)途径
2. 离子通道型受体
（Ligand-Gated Channels）
内源性配体：Ach、GABA、兴奋性氨基
酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）
效应特点：介导可兴奋信息的快速传递
4-5个亚单位 （肽链）组成， 反复4次穿过 细胞膜
配体依赖性转录因子超家族 与基因表达调控相关 配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、 Vit.D、PPAR
DBD A/B A/B AF-1 C D
LBD E
NH2
COOH
NLS
AF-2
图1 核受体结构模式图
DBD：DNA 结合结构域; LBD：配体结合结构域; NLS：核定位信号肽 Fig.1 Diagram of nuclear receptor construction DBD: DNA binding domain; LBD:Ligand binding domain; NLS:Nucleus localization sequence
跨膜信号传递 Transmembrane signaling
细胞内信使 第一信使：激素、神经递质、细胞因子等胞外信使物质， 与膜受体结合。 第二信使： 第一信使作用受体后刺激胞质产生信息分子，中介物: 环核苷酸类（cAMP、cGMP) 膜磷脂代谢产物（IP3、DG) 、Ca2＋ 第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质，如转录因子
受体活化
离子通道开放
膜去极化 或超极化
3.受体酪氨酸激酶 （Receptor tyrosine kinase）
配体：胰岛素、上皮生长因子、血小板 生长因子、淋巴因子
配体与细胞外段结合
构型改变
酪氨酸激酶活化 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速
细胞生长分化
4. 核受体 （Nuclear Receptor）
“Receptorology” 受体学
内容：受体的分子结构、作用原理、信号转导机制、 理化特性、立体构象、受体亚型、分布等。 意义：阐明生命现象的生理过程、疾病病因 阐明药物的作用机制 指导临床用药 寻找药物新靶点
受体
存在于细胞中对生物活性物质具 有识别及选择性结合能力，通过 一系列中介机制引起特异性效应 的生物大分子物质。
药物
内源性配体
Receptor
信息放大系统
－功能蛋白,细胞膜或细胞内
－可识别微量化学物质
－介导细胞信号传导
生理、药理学反应
配体 Ligand
能与受体特异性结合的生物活性物质。 外源性 内源性 药物 神经递质、调质 激素 免疫或炎症活性物质 细胞因子
受体－配体结合的化学本质
共价键 离子键 氢键 静电引力 范德华力
G蛋白的分类
cAMP － Gi： 抑制AC cAMP －Gq：PБайду номын сангаасC→IP3、DG －Go：开启钾通道、抑制钙通道 －Gt：关闭钠通道
－ Gs：激活AC
G蛋白耦联受体跨膜信号转导

G protein effector

Second messenger Protein kinase
1. G-protein-coupled receptor G 蛋白耦联受体
2. ion channel receptor
离子通道型受体 3. Receptor tyrosine kinase，RTK 受体酪氨酸激酶
4. Nuclear receptor
核受体
1. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)
受体学概论
内容概述：

受体学研究历史 受体学的基本概念 受体动力学 受体学研究的方法 辣椒素受体研究进展
受体研究的形成与发展
－1905年，“receptive substance”（Langley)
－1908年，提出“receptor”， “锁和钥匙” （Ehrlich
－1933年， “占领学说” （Clark) －1954年，“内在活性”（Ariens) －1972年，“第二信使”学说（Sutherland) －放射性核素标记技术 －分离、提纯、克隆受体蛋白