铋剂四联疗法在根除幽门螺杆菌方案的合理选用

铋剂四联疗法在根除幽门螺杆菌方案的合理选用12罗一冲普燕芳

1云南省弥勒县人民医院云南弥勒 652300

2云南省第一人民医院云南昆明 650032 摘要:幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori,Hp)感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤、胃癌等息息相关，根除

H.pylori有利于上述疾病的治疗。近年来，H.pylori的根除率呈逐年下降的趋势，正确理解我国“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”中铋剂四联疗法是提高根除率的关键。

关键词:幽门螺杆菌;四联疗法;抗菌药物;质子泵抑制剂;铋剂;根除时机

1982年，澳大利亚的2名医生“Marshall和Warren”成功培养出了

H.pylori，并提示H.pylori感染可能是消化性溃疡的病因，从而改变了19世纪初Schwartz提出的“无酸，便无溃疡”的传统理论，形成了“没有Hp就没有溃疡”的新的学说和理论，因他们发现了H.pylori以及H.pylori在胃炎和消化性溃疡发病中的作用，2005年荣获诺贝尔生理学或医学奖。一项H.pylori感染的流行病学

[1][2]调查显示，我国自然人群感染率相对较高(约54.76%)。随着H.pylori 耐药率的上升，国际推荐的标准三联疗法“质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)+克拉霉素+阿莫西林(或甲硝唑)”根除率已低于或远低于80,;目前国际上推荐的序贯疗法和左氧氟沙星的三联疗法，在我国未显示优势;伴同疗法在我国的资料相对较少，需同时服用3种抗菌药物，不良反应可能增加，初次治疗失败后的补救治疗可选抗菌药物余地较少。然而我国“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”和Maastricht ?都将铋剂四联疗法“PPIs+铋剂+2种抗菌药物”推荐为一线治疗方案，我国最新共

[2]识还对经典铋剂四联方案作了进一步的拓展，推荐的四联方案的药物剂量和用法如下:

克拉霉素 (500mg po bid)

阿莫西林(1000mg po bid)+ 左氧氟沙星(500mg po qd or 200mg po bid) 呋喃唑酮 (100mg po bid)

铋剂+PPIs+

甲硝唑(400mg po bid or tid)

四环素(750mg po bid)+

呋喃唑酮(100mg po bid)

青霉素过敏者的推荐方案为:铋剂+PPIs+:?克拉霉素+左氧氟沙星(或呋喃唑酮、甲硝唑);?四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;抗菌药物剂量同上。

推荐的四联方案为:标准剂量PPIs+标准剂量铋剂(均为2次/d，餐前)+2种抗菌药物(餐后即服);标准剂量PPIs:埃索美拉唑 20mg、雷贝拉唑

10mg(Maastricht ?共识推荐20mg)、奥美拉唑 20mg、兰索拉唑 30mg、泮托拉唑40mg，2次/d;标准剂量铋剂:枸橼酸铋钾 220mg 2次/d。

正确理解铋剂四联方案中的药物作用，才能合理选用铋剂四联疗法，制定出个体化的药物方案及恰当的根除时机。

1、铋剂

由于抗菌药物耐药性的增高，铋剂在根除H.pylori的四联疗法中的作用越来越得到重视，在

[3]Maastricht ?共识中，推荐铋剂四联方案可作为克拉霉素高耐药地区

(>15,,20,)的一线方案，而且在克拉霉素低耐药率地区不仅推荐标准的三联疗法为作为一线方案，也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。

有研究表明，铋剂是一类黏膜保护剂，除对H.pylori具有直接的抑菌和杀菌作用，还能增加细

[4]菌对抗生素的敏感性;铋剂在四联方案中能在很大程度上克服H.pylori对克拉霉素、甲硝唑的耐[5,6][7,8]药 ;来自多项对照研究显示，含铋剂的四联疗法能显著提高H.pylori根除率(?80%)。

但是铋剂一直没获得美国FDA的认证，而且目前世界上很多国家不能获得单独的铋剂，而我国可

[9]普遍获得铋剂，铋剂的使用对我国来说既有优也有忧。有研究通过健康受试者参与的随机对照试验[10]，证明了PPIs能增加铋剂的吸收，故联合用药需谨慎。但作为根除H.pylori使用的铋剂安全性

[5]较高，一项最终纳入10个对照试验的meta分析显示，铋剂的四联疗法与三联疗法的不良反应发生

[11]率相似，大部分的不良反应轻微，没有导致治疗中止;另一项Meta分析显示，含铋剂四联疗法的总的不良反应发生率为35.5%，而克拉霉素三联疗法的发生率为35.4%，二者差异无统计学意义。

虽然铋剂四联疗法中推荐的剂量不大，疗程不长，导致体内铋的含量升高而出现毒性反应的可能性较小，但使用前仍应注意铋剂的禁忌(如严重肾功能不全者、孕妇)，同时应关注铋剂可能导致的肝肾损伤和出现的过敏反应等不良反应的发生。当然，铋剂有禁忌者或H.pylori耐药率仍较低的地区，我国最新共识也推荐使用标准三联疗法、序贯疗法或伴同疗法。

2、PPIs

很多抗生素对H.pylori的作用与胃液中的pH有关，pH降低时MIC增加，对H.pylori的抑制作用明显减弱;在抗生素的治疗中加入抑酸剂使pH升高，可提高H.pylori对抗生素的敏感性。很多研究表明，一些细菌对抗菌药物的耐药与一种

需要消耗能量的外排系统(外排泵)相关，因此称为主动外排系统(active efflux system)。主动外排系统的增强使得细菌体内抗菌药物积聚减少，细

[12]菌产生耐药。有研究表明，奥美拉唑能抑制H.pylori耐药菌株的ATP酶活性;明显增加菌株体内甲硝唑的浓度，抑制H.pylori的主动外排系统，从而增强了抗菌药物的敏感性，产生协同作用。外排泵抑制剂(efflux pump inhibitors, EPIs)能在体外提高多重耐药H.pylori株的药物敏感性，有以5种PPIs作为EPIs 与多重耐药(multi-drug resistant, MDR)H.pylori株对临床常用抗菌药物(甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮)MIC的影响研究发现，雷贝拉唑对甲硝唑和阿莫西林的MIC

[13]影响最大，其次为泮托拉唑，而埃索美拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑影响不明显。

H.pylori的活性受pH值影响，pH<3.0或pH>7.0的环境都不利于H.pylori的生存，在pH为4时，H.pylori存活而不繁殖;在pH为5时，H.pylori存活并且繁殖，PPIs的使用有利于提高pH值，使

[14]H.pylori对抗生素的敏感性大大提高。各种酸相关疾病的抑酸水平、抑酸时间、药物和剂量要求

[15]不同，根除H.pylori推荐(经循证医学分析):抑酸水平“pH>5”，抑酸时间“每天>18小时”，药物和剂量“常规剂量PPIs bid”。临床研究已经证实，第一代PPIs(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)在肝内经细胞色素P45O酶系(CYP2C19和CYP3A4)代谢，主要经CYP2C19代谢;新一代PPIs(埃索美拉唑和雷贝拉唑)代谢情况与第一代不同，埃索美拉唑为奥美拉唑的S-异构体，更多的经CYP3A4代谢，雷贝拉唑主要经非酶代谢途径代谢，几乎不受CYP2C19影响;而人类CYP2C19基因型可