肠道菌群失调与生物钟紊乱的相关性_黄文雅

钠（ dextran sulfate sodium，DSS） 造成的肠道炎症损害 重排。该糖尿病模型大鼠肠道菌群失调以变形杆菌
吸收的调节，同时对免疫调节有着显著的作用，并能 形成一个 对 肠 道 内 促 炎 性 微 生 物 的 选 择 性 黏 膜 屏 障［13］。肠道菌群失调与肠黏膜屏障通透性增强有着 直接的联系［14］。最近有研究表明肠黏膜屏障的通透 性受中枢生物钟的调节。Summa 等［15］首次发现，使 用生物钟基因突变方法造成的中枢生物钟基因缺失 模型小鼠，或使用改变环境（ 光线 / 黑暗） 所造成的生 物钟紊乱模型小鼠中，均发现肠上皮屏障破坏，通透 性增强，并能促进乙醇引起的肠黏膜屏障的破坏，加 重内毒素血症及脂肪肝，然而确切的机制却不清楚。 最近有研究 提 出，生 物 钟 网 络 影 响 肠 道 屏 障 通 透 性 机制可能与紧密连接蛋白有关。Kyoko 等［16］研究发 现，在正常昼夜节律改变环境下，野生型小鼠闭合蛋
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白（ occludin） 和密封蛋白 1 （ claudin-1） 的 mＲNA 和 小鼠肠道中乳杆菌属和双歧杆菌属的数量显著低于
蛋白表达水平在结肠呈现与昼夜节律周期一致的变 非糖尿病小鼠。Wirth 等［28］研究发现，在使用脲链佐
化，且结肠通透性也随着改变； 而生物钟阻遏蛋白基 菌素造模的 1 型糖尿病模型大鼠中，肠道中细菌的
因 Period 2（ Per2） 突变型小鼠体内 occludin 及 clau- 数量明显增加，且种类更加多样性，且回肠比结肠更
din-1 的 mＲNA 和蛋白表达呈持续高水平，无昼夜节 显著。胰岛素治疗后，虽然无法恢复正常的肠道菌
律变化，结肠通透性呈持续低水平，且对葡聚糖硫酸 群状态，但肠道菌群没有出现组成及多样性的特征
tween intestinal microbial flora and circadian clock．
［关键词］ 肠道菌群； 菌群失调； 生物钟
［KEY WOＲDS］ Intestinal flora； Dysbacteriosis； Circadian clocks
［中图分类号］ Ｒ574. 4； Ｒ363
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中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2015，31（ 5） ： 950-955
［文章编号］ 1000-4718（ 2015） 05-0950-06
·综 述·
肠道菌群失调与生物钟紊乱的相关性*
黄文雅， 陆付耳， 董 慧△
（ 华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所，湖北 武汉 430030）
turbed by the host and the changes of the external environment． Circadian clock is the biological regulation system to adapt
to natural circadian rhythm，including central clock and peripheral clock． Circadian clock disturbance，particularly rotating
Ｒelationship between intestinal dysbacteriosis and circadian clock disturbance
HUANG Wen-ya，LU Fu-er，DONG Hui
（ Institute of Integrated Traditional Chinese ＆ Western Medicine，Tongji Hospital，Tongji Medical College， Huazhong University of Science ＆ Technology，Wuhan 430030，China． E-mail： tjhdonghui@ 163． com）
［文献标志码］ A doi： 10． 3969 / j． issn． 1000-4718． 2015． 05． 033
正常人体肠道内寄生着种类繁多、数量庞大的 24 h 的通用内在计时系统，该系统与太阳光周期变
微生物，以细菌为主，统称为肠道菌群。据统计其种 类大于 1 000 种，总数高达 1014 ，是人体细胞总和的 10 倍［1］。正常情况下，肠道内的微生物与宿主相互
在生物进化过程中，机体已经适应了外部环境。 之后通过神经传导及内分泌调节的方式传到下游的 其中最重要的外部环境因素则是由于地球自转并围 大脑区域及各大器官系统，并协调其功能［8］。该过
绕太阳公转而产生的 24 h 白天与黑夜的交替节律。 程受一组特殊基因的转录 / 翻译自动调节反馈环所 为了应对这些变化，植物和动物制定了一个时段近 调控，称生物钟基因［9］（ 各大核心基因的调控如图 1
改变。本文就肠道菌群失调与生物钟紊乱相关性的 研究进展综述如下： 1 生物钟系统与生物钟基因
光线刺激信 号，同 时 接 收 由 其 它 神 经 传 输 的 非 光 线 刺激生理信号［5］，如饮食节律、温度、药物刺激、社交 活动等［6-7］。这些 生 理 信 号 经 过 视 交 叉 上 核 的 整 合
［收稿日期］2015-01-31
［修回日期］2015-03-31
* ［基金项目］国家自然科学基金资助项目（ No． 81373871； No． 81473637）
△通讯作者 Tel： 027-83663660； E-mail： tjhdonghui@ 163． com
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所示） 。同时机体 24 h 的生物钟也能反过来调节这 些生物钟相关基因的昼夜节律表达［10-11］。生物钟网 络系统能使机体适应不断变化的外部和内部状态， 优化生理机 能，维 护 多 个 器 官 系 统 之 间 的 协 调。 无
依存彼此制 约，共 同 维 持 动 态 的 生 物 平 衡。 一 旦 外
化、能量摄取 和 代 谢 过 程 同 步，被 称 为 生 物 钟 系 统， 亦称昼夜 节 律［3］。 在 哺 乳 动 物 中，生 物 钟 系 统 是 一
个复杂的分 层 网 络 结 构，包 括 中 枢 生 物 钟 网 络 及 外 周生物钟网络［4］。外周生物钟网络遍布于机体几乎
bacteriosis and circadian clock disturbance has attracted much attention． This review aims to explore the pathophysiological
basis of the development in some immune-related diseases based on the latest scientific findings about the relationship be-
图 1 中枢生物钟基因的表达和调控
2 肠道菌群失调与生物钟网络的相关性 生物钟网络 以 中 枢 生 物 钟 系 统 为 主，调 控 着 所
有外周生物 钟 网 络，同 时 外 周 生 物 钟 网 络 亦 可 对 中 枢生物钟造成反馈影响。目前哺乳动物中枢生物钟 节律起 搏 器 在 下 丘 脑 视 交 叉 上 核 （ suprachiasmatic nucleus，SCN） 已确定，但在外围组织的昼夜定时的 分子基础还 没 有 阐 明。 但 可 以 肯 定 的 是，外 周 生 物 钟网络均受 到 中 枢 生 物 钟 节 律 起 搏 器 的 调 控，包 括 外周组织特异性和外在调控之间的相互作用［12］。本 文主要阐述肠道菌群失调与中枢生物钟、与胰腺、肝 脏和肠道等外周生物钟紊乱的关系。 2． 1 肠道菌群失调与中枢神经系统生物钟紊乱 肠道有许多 重 要 的 生 理 功 能，包 括 对 水 平 衡 和 营 养
论是外界的刺激（ 如轮班工作和时差） 还是内部压力 （ 如心理精神困扰） 都会扰乱生物钟原本的节律，进 而对机体的 免 疫 系 统 产 生 负 面 作 用，为 菌 群 失 调 的 发生提供了机会。
Figure 1． The gene expression and regulation of core circadian． CLOCK： circadian locomotor output cycles kaput protein； BMAL1： brain and muscle AＲNT-like 1； PEＲ： Period； CＲY： cryptochrome； ＲEV-EＲB： reverse-erythroblastosis； ＲOＲ： retinoic acid receptor-related orphan receptor； ＲOＲE： ＲOＲ response element． BMAL1-CLOCK heterodimers drive the transcriptional expression of PEＲs and CＲYs through the activation of E-box enhancers． PEＲ and CＲY proteins in the cytoplasm form heterodimers and then translocate to the nucleus，suppressing their own transcription by interaction with CLOCK-BMAL1 complexes． In another loop，CLOCK-BMAL1 heterodimers drive the expression of ＲEV-EＲB and ＲOＲs． ＲEV-EＲB and ＲOＲ proteins in the cytoplasm translocate to the nucleus，which inhibit and activate BMAL1 expression，respectively，thus forming a relatively conservative self-regulatory feedback loop based on the transcription / translation of circadian clock genes． Some clock-controlled genes （ CCGs） are also under the modulation of the clock machinery．
shift-workers with irregular light-night schedules，is associated with an increased risk of immune-related diseases． The de-
velopment of these diseases is closely related to intestinal dysbacteriosis． Therefore，the correlation between intestinal dys-
界环境或内在平衡受到破坏，肠道菌群种类、数量及 所有的组织与细胞中，包括胰腺、肝脏、肠道、心、肾、 比例等发生改变，造成肠道内菌群失调［2］。研究发 肺、骨骼肌与平滑肌、脂肪组织等。中枢生物钟节律
现肠道菌群的失调与生物钟紊乱有着不可分割错综 起搏器是位于下丘脑前区的视交叉上核的一些特殊
复杂的关系，彼此影响，给机体带来一系列病理生理 的神经元，这些神经元通过视网膜下丘脑通道接收
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［ABSTＲACT］ The human gut harbours a certain quantity and variety of microbes called intestinal flora，which is
in a state of balance under normal circumstances，and dysbacteriosis occurs when the balance of the intestinal flora is dis-