《胰岛素增敏剂》PPT课件
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• 通过对小分子的筛选发现了几种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其中voglibose和miglitol已 经上市。
• voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚体物质 释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。 voglibose还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰 甘油以及insulin维持在一个较低的水平，这表明除了糖 尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。
• 本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose ）、米格列醇（miglitol），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。
阿卡波糖 （acarbose） 米格列醇（miglitol）
伏格列波糖 （voglibose）
构效关系
• 有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧4-氨基-D-葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了α-葡萄糖苷酶中的一个重 要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。
2．双胍类
• 双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进 胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周组织 对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感 性。
• 它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降 低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此， 双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病 患者的首选药。
azone及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用 其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用rosiglitazon e及其复方制剂。
马来酸罗格列酮
O NN
CH3
O H COOH
S NH
H COOH O
噻唑烷二酮
为噻唑烷二酮类口服胰岛素增敏剂，为高选择性过氧化酶体 －增殖系统活化受体γ（PPAR γ）激动剂，用于治疗经饮食 控制和锻炼治疗效果仍然不满意的II型糖尿病患者，副作用是 引起肝脏丙氨酸氨基转移酶水平的升高，轻至中度浮肿及轻 度贫血
• 噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰 岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为 基础的一系列衍生物。
• 该类药物不刺激insulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗 起作用。
• 它能增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的 作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出 。
• 其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体 （PPAR）。
• 该类药物主要包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列 酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。
• troglitazone是于1997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。 之后因陆续出现肝损害报告而撤出。
• 本类药物主要有苯ห้องสมุดไป่ตู้双胍（phenformine）和二甲双胍（metformin ），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用， 在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。
苯乙双胍（phenformine）
二甲双胍（metformin
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitors）可竞争性地与α葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速 度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的 分泌。 α-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全 阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致 热量丢失。 该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收 障碍。此类药物对1、2型糖尿病均适用。
那格列奈（nateglinide）
nateglinide为氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作用更 迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用 小。 该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型 糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型 糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。 nateglinide不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿 病患者。
三、胰岛素增敏剂 （insulin enhancers）
• 大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulin不能发挥其正 常生理功能。
• 因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵 抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。
• 该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
1．噻唑烷二酮类
• 化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
•
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic diamide
hydrochloride）。
•metformin主要在小肠内吸收，吸收快， 半衰期短（1.5~2.8h），生物利用度大约 为60%。与磺酰脲类化合物不同，它并不 与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以 原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用， 老年人慎用。
• miglitol于1998年问世，它的治疗效果与acarbose类似。然而与acar bose不同的是，miglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血 液。它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运 进入中枢神经系统。
• 1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。 • rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被认为是现在
临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。 • 2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛
关注。 • 2010年我国SFDA和卫生部联合下发通知，要求对于未使用过rosiglit
• metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药 ，广泛用于2型糖尿病的治疗，特别适用于过度 肥胖并对insulin耐受患者。有时会出现体重减 轻的现象。本品的降糖作用虽弱于phenformin e，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引 起低血糖，使用较为安全。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂 （α-glucosidase inhibitors）
• voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚体物质 释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。 voglibose还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰 甘油以及insulin维持在一个较低的水平，这表明除了糖 尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。
• 本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose ）、米格列醇（miglitol），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。
阿卡波糖 （acarbose） 米格列醇（miglitol）
伏格列波糖 （voglibose）
构效关系
• 有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧4-氨基-D-葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了α-葡萄糖苷酶中的一个重 要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。
2．双胍类
• 双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进 胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周组织 对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感 性。
• 它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降 低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此， 双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病 患者的首选药。
azone及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用 其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用rosiglitazon e及其复方制剂。
马来酸罗格列酮
O NN
CH3
O H COOH
S NH
H COOH O
噻唑烷二酮
为噻唑烷二酮类口服胰岛素增敏剂，为高选择性过氧化酶体 －增殖系统活化受体γ（PPAR γ）激动剂，用于治疗经饮食 控制和锻炼治疗效果仍然不满意的II型糖尿病患者，副作用是 引起肝脏丙氨酸氨基转移酶水平的升高，轻至中度浮肿及轻 度贫血
• 噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZD）药物是胰 岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为 基础的一系列衍生物。
• 该类药物不刺激insulin分泌，而是通过减少胰岛素抵抗 起作用。
• 它能增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的 作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出 。
• 其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体 （PPAR）。
• 该类药物主要包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列 酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。
• troglitazone是于1997年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。 之后因陆续出现肝损害报告而撤出。
• 本类药物主要有苯ห้องสมุดไป่ตู้双胍（phenformine）和二甲双胍（metformin ），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用， 在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。
苯乙双胍（phenformine）
二甲双胍（metformin
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitors）可竞争性地与α葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速 度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的 分泌。 α-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全 阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致 热量丢失。 该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收 障碍。此类药物对1、2型糖尿病均适用。
那格列奈（nateglinide）
nateglinide为氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作用更 迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用 小。 该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型 糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型 糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。 nateglinide不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿 病患者。
三、胰岛素增敏剂 （insulin enhancers）
• 大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulin不能发挥其正 常生理功能。
• 因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵 抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。
• 该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
1．噻唑烷二酮类
• 化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
•
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic diamide
hydrochloride）。
•metformin主要在小肠内吸收，吸收快， 半衰期短（1.5~2.8h），生物利用度大约 为60%。与磺酰脲类化合物不同，它并不 与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以 原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用， 老年人慎用。
• miglitol于1998年问世，它的治疗效果与acarbose类似。然而与acar bose不同的是，miglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血 液。它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运 进入中枢神经系统。
• 1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。 • rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被认为是现在
临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。 • 2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛
关注。 • 2010年我国SFDA和卫生部联合下发通知，要求对于未使用过rosiglit
• metformin可单独使用或与磺酰脲类联合用药 ，广泛用于2型糖尿病的治疗，特别适用于过度 肥胖并对insulin耐受患者。有时会出现体重减 轻的现象。本品的降糖作用虽弱于phenformin e，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引 起低血糖，使用较为安全。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂 （α-glucosidase inhibitors）